科學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，NAD＋ 參與人體內(nèi) 60% 以上的新陳代謝反應(yīng)，相對(duì)應(yīng)地，NAD+ 也會(huì)隨著人體的新陳代謝不斷被消耗，高強(qiáng)度的壓力環(huán)境和超越人體負(fù)荷的行為無(wú)疑會(huì)加劇 NAD+ 的消耗。就像是胰腺中的 NAD+ 減少會(huì)影響胰島素分泌功能，從而引發(fā)糖尿病一樣，隨著卵巢中 NAD+ 的減少，卵巢早衰這一現(xiàn)象便會(huì)隨之出現(xiàn)。因此通過(guò)維持女性卵巢細(xì)胞中充足的 NAD+，保持卵巢內(nèi)“細(xì)胞發(fā)電廠”線粒體的能量，能有效抑制并緩解卵巢早衰。
INTRODUCTION TO RELATED DISEASES
1相關(guān)病種介紹
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卵巢功能早衰 (premature ovarian failure,POF) ：是指女性 40 歲之前由于多種病因出現(xiàn)卵巢功能衰竭，被認(rèn)為是導(dǎo)致不孕的“不治之癥”。該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)是指：40 歲以前出現(xiàn)至少 4 個(gè)月以上閉經(jīng), 并有 2 次或以上血 FSH＞40U/L （兩次檢查間隔 1 個(gè)月以上），雌二醇＜73.2pmol/L。這種疾病的發(fā)病率在育齡女性中超過(guò) 1%，且近年來(lái)呈上升和年輕化趨勢(shì)。卵巢早衰對(duì)女性生殖健康的兩大威脅主要是雌激素水平降低及生育能力喪失，雌激素水平降低增加了女性患骨質(zhì)疏松和冠心病的危險(xiǎn)。而處于生育期的女性提早閉經(jīng)、生育能力喪失，容易出現(xiàn)抑郁、焦慮等心理問(wèn)題。
2研發(fā)現(xiàn)狀：細(xì)胞治療卵巢早衰產(chǎn)品
通過(guò)檢索 Cortellis 數(shù)據(jù)庫(kù)（截至 2021 年 7 月 15 日），用于治療卵巢早衰的細(xì)胞產(chǎn)品僅 2 個(gè)，目前均未有過(guò)交易記錄。
| 藥物名稱 | 原研公司 | 最高臨床階段 |
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allogeneic umbilical cord mesenchymal stem cells 異基因臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 Sclnow Biotechnology |
Sclnow Biotechnology Co Itd | 2期臨床 |
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autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(intrathecal,multiple sclerosis) University of Jordan |
University of Jordan | 2期臨床 |
一項(xiàng)創(chuàng)新的臨床研究對(duì)多名卵巢反應(yīng)不良的婦女 (＜40歲 ) 進(jìn)行了自體細(xì)胞卵巢內(nèi)移植。通過(guò)血液分離術(shù)分離骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，并通過(guò)動(dòng)脈導(dǎo)管將其注入一條卵巢動(dòng)脈，治療后卵巢儲(chǔ)備生物標(biāo)志竇卵泡計(jì)數(shù)和抗苗勒管激素的改善率高達(dá) 81.3%，并與循環(huán)生長(zhǎng)因子 2 和血小板反應(yīng)蛋白 1 的存在呈正相關(guān)。該研究使 5 例患者懷孕，3 例活產(chǎn)。該項(xiàng)自體細(xì)胞卵巢內(nèi)移植技術(shù)的治療妊娠率為 33.3%。研究表明：表明干細(xì)胞動(dòng)員期間循環(huán)中的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)卵巢功能的恢復(fù)也存在積極作用。該臨床研究在通過(guò)醫(yī)院倫理審查、國(guó)家衛(wèi)計(jì)委備案后，成為我國(guó)實(shí)行干細(xì)胞臨床研究備案制度后首批備案的8個(gè)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目之一，在南京鼓樓醫(yī)院正式開展。
3傳統(tǒng)療法
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)卵巢早衰的治療主要是激素替代療法，誘導(dǎo)排卵及其應(yīng)用免疫抑制劑，雖然有一定的療效，但是存在停藥后復(fù)發(fā)的尷尬困境，并且服用激素藥物對(duì)患者身體會(huì)造成一定的副作用，而且對(duì)于患有子宮肌瘤、血栓等疾病的患者并不適合激素替代療法。
4NAD+ 的作用
5NAD+ 治療卵巢早衰作用機(jī)制
NAD+ 存在于每一個(gè)人體細(xì)胞中，且在其中具有多項(xiàng)功能：為新陳代謝提供能量、組建新的細(xì)胞成分、抵抗自由基、修復(fù) DNA 損傷和傳遞信號(hào)。在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)：NAD+ 作為喚醒細(xì)胞年輕化的重要因素，于女性卵巢細(xì)胞上也有著極為顯著的活化作用。在抗衰實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上對(duì)出現(xiàn)早衰狀況的卵巢進(jìn)行了模擬治療，結(jié)果顯示，補(bǔ)充 NAD+ 能在短時(shí)間內(nèi)改變卵巢的狀態(tài)，長(zhǎng)時(shí)間堅(jiān)持使用則能逐步改善卵巢早衰的癥狀。
6天歲生物 NAD+ 治療卵巢早衰藥物技術(shù)路線
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煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 是多種細(xì)胞代謝過(guò)程的關(guān)鍵輔助因子，在維持線粒體穩(wěn)態(tài)和基因組穩(wěn)定方面起著至關(guān)重要的作用。多個(gè)研究表明卵巢中 NAD+ 水平隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，而通過(guò)補(bǔ)充 NAD+ 前體(如 NR 或煙酰胺單核苷酸(NMN)) 來(lái)提高 NAD +水平，可以通過(guò)增強(qiáng)線粒體功能來(lái)提高卵巢 NAD+ 水平并改善卵巢衰老。
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天歲生物在研究中發(fā)現(xiàn)，IDO1 和 QPRT 的缺失導(dǎo)致中年小鼠卵巢 NAD+ 水平下降，從而加速卵巢衰老，天歲研究首先利用 WB 確定 IDO1 和 QPRT 在卵巢中均有表達(dá)，隨后利用 CRISP/Cas9 技術(shù)構(gòu)建了 IDO1 和 QPRT 敲除小鼠，并采用 Sanger 測(cè)序確認(rèn)小鼠基因型。隨著年齡的增長(zhǎng)，測(cè)定 WT、IDO1?/? 和 QPRT?/? 小鼠卵巢中 NAD+ 的水平。結(jié)果表明，與對(duì)照小鼠相比，8 個(gè)月大的 IDO1?/? 和 QPRT?/? 小鼠卵巢和分離顆粒細(xì)胞的 NAD+ 含量明顯下降。
此外，生育能力測(cè)試顯示，從中年開始 IDO1?/? 和 QPRT?/? 小鼠的每只雌性幼崽的平均數(shù)量低于 WT 對(duì)照組。這些結(jié)果表明，NAD+ 從頭合成途徑的破壞會(huì)影響中年雌性小鼠的生育能力，也就是說(shuō) NAD+ 的從頭合成途徑對(duì)于維持中年小鼠卵巢 NAD+ 水平至關(guān)重要。
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