日本大阪大學(xué)和大阪府豐中市開展的一項新調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大約有 5% 新冠感染者會經(jīng)歷 1 個月及以上的新冠后遺癥。報道指出，當(dāng)被問及他們的后遺癥癥狀時，后遺癥持續(xù) 30 天及以上的受訪者們給出了很多不同答案。其中 1.61% 的人表示自己的日常活動存在困難，另外 1.41% 的人存在脫發(fā)的情況，還有 1.28% 的人持續(xù)咳嗽，0.95% 的人發(fā)燒，0.75% 的人嗅覺受損。

香港瑪嘉烈醫(yī)院傳染病中心曾對首批出院病人進(jìn)行了跟蹤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有 30% 的康復(fù)者肺部功能受損兩至三成。后遺癥主要表現(xiàn)為步速較快時會氣促，無法正常做運(yùn)動，甚至不能做回以往的工作。

北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科主任王貴強(qiáng)指出，肺部嚴(yán)重感染會發(fā)展為肺纖維化，一部分重癥患者治愈后會出現(xiàn)肺纖維，影響日常生活，發(fā)展到晚期只能肺移植。而且目前對于肺纖維化，還沒有特效藥，病情是不可逆轉(zhuǎn)的。

01 新冠病毒感染導(dǎo)致肺部損傷巨大

肺部疾病是肺臟本身的疾病或全身性疾病的肺部表現(xiàn)。呼吸系統(tǒng)由呼吸道（鼻、咽、喉、氣管和各級支氣管）和肺泡組成。

肺臟是呼吸系統(tǒng)的主要器官，肺部疾病屬于呼吸系統(tǒng)疾病。人體為了完成新陳代謝需要不斷從空氣中攝取氧氣和排出二氧化碳（氣體交換），這種氣體交換稱呼吸。氣體經(jīng)過血液運(yùn)輸?shù)竭_(dá)組織后血液與組織細(xì)胞或組織液之間的氣體交換稱內(nèi)呼吸（亦叫組織呼吸）。

從人們披露出的新冠感染后的進(jìn)程來看，咳嗽是新冠發(fā)病后最長的癥狀。它的危害遠(yuǎn)不止破壞呼吸道那么簡單，尤其對于老年人、慢性病患者，有很大可能傷害到肺部，隨著疫情的不斷爆發(fā)，越來越多的人感染新冠并查出白肺。

研究人員在一些從新冠中康復(fù)的患者中觀察到持續(xù)的氣流阻塞，造成肺部損傷。還可能出現(xiàn)另一種肺部疾病——肺擴(kuò)張障礙，減少肺部的容積，進(jìn)而減少肺部的吸入量。對于從新冠中康復(fù)的患者，特別是那些患有嚴(yán)重疾病的患者，以后可能發(fā)展為限制性肺部疾病。

新冠病毒感染導(dǎo)致的肺臟組織結(jié)構(gòu)破壞，還可能進(jìn)展為嚴(yán)重的呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）并最終導(dǎo)致呼吸衰竭，此為各類病毒性重癥肺炎患者死亡的最根本原因。

病理學(xué)研究顯示，ARDS 的發(fā)病機(jī)制主要是冠狀病毒攻擊肺泡細(xì)胞之后誘發(fā)的免疫反應(yīng)；免疫細(xì)胞浸潤導(dǎo)致肺泡血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)破壞，使血漿、血漿蛋白和血細(xì)胞涌入肺間質(zhì)和肺泡腔，形成肺水腫；由于肺泡上皮組織被破壞，水腫液大量涌入肺泡內(nèi)，導(dǎo)致肺泡彌散功能受限，無法行使正常呼吸功能；同時，隨著組織損傷的加劇，細(xì)胞進(jìn)一步釋放各類炎性因子形成所謂“細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine storm）”；最后徹底摧毀肺內(nèi)大部分的肺泡和支氣管呼吸結(jié)構(gòu)，使得通氣-血流比例嚴(yán)重失調(diào)，導(dǎo)致頑固的低氧血癥以及最終患者的死亡。

02 治療新方式——MSCs 來源的外泌體

干細(xì)胞主要通過抑制免疫系統(tǒng)過度激活、控制肺部急性炎癥反應(yīng)、減少肺纖維化的發(fā)生以及促進(jìn)內(nèi)源性修復(fù)等機(jī)制來發(fā)揮作用，對于緩解呼吸窘迫癥狀、抑制肺部急性炎癥進(jìn)展將有積極效果。目前已經(jīng)有多個間充質(zhì)干細(xì)胞治療新冠肺炎相關(guān)的臨床研究項目完成了登記注冊。除了移植間充質(zhì)干細(xì)胞本身，科研團(tuán)隊還把焦點聚焦到了間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體上。

外泌體是今年干細(xì)胞領(lǐng)域的熱門，被認(rèn)為是干細(xì)胞應(yīng)用的下一個風(fēng)口。外泌體是囊泡的一種，它的存在就像是細(xì)胞之間的“快遞小王子”，是細(xì)胞之間交流信息、交換物質(zhì)的載體。干細(xì)胞外泌體與干細(xì)胞具有相似的生物學(xué)性能，但更加安全穩(wěn)定高效，具有更強(qiáng)而復(fù)雜的信號分子轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)控能力，為無細(xì)胞移植治療的情況下實現(xiàn)組織再生、組織修復(fù)提供了新策略、新方法。

目前，《間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體霧化吸入治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的關(guān)鍵技術(shù)研究》項目已在中國臨床試驗注冊中心登記注冊。利用干細(xì)胞外泌體抑制炎癥因子和促進(jìn)機(jī)體免疫平衡重建的作用，通過霧化吸入方式的方式，直接作用于肺部損傷，促進(jìn)新冠病毒肺炎患者早日康復(fù)減少并發(fā)癥。

03 臨床進(jìn)展：安全可行，輕癥、重癥均有效！

2022 年 5 月，有武漢、上海、北京三地學(xué)者共同發(fā)文，證實將干細(xì)胞外泌體以霧化形式吸入，能顯著改善重癥新冠肺炎患者的肺部損傷。知名期刊《干細(xì)胞與治療》上刊載了一篇內(nèi)容，題為《Nebulized exosomes derived from allogenic adipose tissue mesenchymal stromal cells in patients with severe COVID-19: a pilot study》。研究者將源自人異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體，以霧化吸入形式對 7 名重癥新冠肺炎患者進(jìn)行干預(yù)，初步研究結(jié)果顯示參與者肺部損傷得到顯著改善。

在 2020 年 3 月 16 日至 2020 年 3 月 25 日期間，有 7 名重癥新冠肺炎患者（4 男 3 女）入組并接受了間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的氣溶膠吸入。這7名患者在入院發(fā)病時都發(fā)燒，而且都有呼吸急促（7 人中有 5 人）和咳嗽（7 人中有 5 人）等癥狀。

在癥狀出現(xiàn)后的 30 天和 54 天，這 7 名患者吸入了霧化的外泌體，結(jié)果，他們都很好地耐受了霧化治療，且所有患者肺部病變均有不同程度的消退，在 7 例患者中有 4 例較為明顯。

今年，《Stem Cell Reviews and Reports（干細(xì)胞評論和報告）》雜志（2022 年影響因子 6.692）發(fā)表了一項來自江蘇省無錫第五人民醫(yī)院（三甲醫(yī)院、無錫市感染病專科聯(lián)盟龍頭單位、無錫市傳染病和結(jié)核病質(zhì)控中心）的臨床研究，研究結(jié)果認(rèn)為，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體霧化治療新冠肺炎安全可行。

注：MSCs 分泌的外泌體的提取和鑒定

此次間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）外泌體霧化治療試驗研究于 2020 年 2 月 26 日至 2020 年 9 月 4 日進(jìn)行。7 名被診斷患有 COVID-19 肺炎的患者，包括 2 例重癥病例（患者 2 和 4）和 5 例輕度病例（患者 1、3、5、6 和 7），均納入了研究（見下圖）。

注：MSC 衍生外泌體霧化處理時間表的流程圖

患者 1、2、3、4 在抗病毒治療一段時間后，對 MSCs 來源的外泌體進(jìn)行了霧化治療。患者 1 為輕度病例，無任何基礎(chǔ)疾病。患者 2 為重癥，合并肝功能損害。患者 3 為輕度病例，患者 4 為重癥病例，均無基礎(chǔ)疾病。
患者 5，6 和 7 從治療開始就接受了 MSCs 來源的外泌體霧化治療。研究使用多個超濾步驟收集和純化從 MSCs 分泌的外泌體。

主要安全結(jié)果：
以往的大多數(shù)研究表明，MSCs 來源的外泌體治療肺部疾病是安全的，但給藥途徑是通常是通過靜脈輸注。此次試驗結(jié)果表明，MSCs 來源的外泌體的霧化治療同樣可以安全用于治療肺部疾病。
霧化治療后兩小時內(nèi)，所有患者均未觀察到喉嚨或舌頭腫脹、皮疹發(fā)癢、呼吸急促、頭暈、嘔吐或低血壓等急性過敏反應(yīng)。治療后也沒有觀察到繼發(fā)性過敏反應(yīng)。未報告不良事件。

療效結(jié)果：
胸部 CT 檢查表明，MSC 來源外泌體的霧化治療促進(jìn)了肺部病變的吸收。
輕度病例前后影像變化：以患者 6 為例，2020 年 4 月 3 日，該患者第一次 CT 掃描顯示左肺下葉外有孤立結(jié)節(jié)，4 月 4 日，患者接受外泌體霧化治療，4 月 10 日，第二次 CT 檢查顯示左肺下葉結(jié)節(jié)密度明顯降低，大小也縮小，4 月 21 日，第三次 CT 檢查，左下肺病灶完全吸收，從發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)到完全吸收肺部病變所需的時間為 18 天。
相比之下，另一例患者（輕度病例，無霧化治療）類似肺部病變的吸收時間為 27 天。

左：患者 6；右：無外泌體霧化治療的輕度病例

重度患者前后影像變化：以患者 2 為例，該患者從 2020 年 2 月 27 日開始接受外泌體治療，3 月 18 日，患者的 CT 掃描顯示雙肺病變明顯吸收，病變密度消退。4 月 1 日，該患者肺部病灶完全吸收。而未接受外泌體治療的重度患者，吸收肺病灶后仍然存在纖維臍帶陰影。

左：患者 2；右：無外泌體霧化治療的重度病例

其他五名患者的 CT 圖像如下圖所示，能發(fā)現(xiàn)從一開始就接受外泌體治療的人（患者 5、7）和抗病毒治療一段時間后再接受外泌體治療的人（患者 1、3、4）在肺部病變完全吸收的時間之間存在顯著差異。

注：患者 1、3、4、5 和 7 的胸部 CT 圖像

相信未來，面對常態(tài)化的疫情，干細(xì)胞以及干細(xì)胞衍生物的深入研究能為新冠病毒感染的肺損傷的臨床治療提供更好的數(shù)據(jù)支持，新型的霧化治療方式為精準(zhǔn)干細(xì)胞技術(shù)輕應(yīng)用打造生命新干線，期待其能更大程度的幫助全球疫情實現(xiàn)穩(wěn)定控制。

天歲重磅研發(fā)——霧化吸入細(xì)胞修復(fù)因子

利用細(xì)胞修復(fù)因子抑制炎癥及增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用，通過口腔或鼻腔吸入形式，吸入肺直接接觸病灶，促進(jìn)新冠病毒感染導(dǎo)致的肺損傷患者早日康復(fù)，減少并發(fā)癥。

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