近幾十年來，隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已成為全球范圍內日益嚴重的流行病：每 4 個人，就有 1 人受到影響。

NASH 是一種嚴重的代謝性肝病，以持續性肝損傷、炎癥和纖維化為特征，顯著增加肝硬化和肝細胞癌的風險。肝細胞癌（HCC）是最常見的肝臟腫瘤，占原發性肝癌主要類型的 85%-90%，預后極差。盡管世界各地的許多機構已經開發出各種肝病的潛在治療方法，但迄今為止，還沒有有效的藥物治療 NASH 及其相關后遺癥。

近日，密歇根大學的研究團隊在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發表了相關研究論文。該研究發現， 脂肪細胞分泌的一種激素 NRG4 可以抑制 NASH 小鼠向肝細胞癌的發展，而且還可以作為 NASH 相關肝癌的治療靶點 ，這一發現為開發針對肝細胞癌 （肝癌的最主要類型） 的療法提供了新方向。

研究人員發現，飲食誘導的 NASH 的特征是腫瘤相關巨噬細胞（TAM）樣巨噬細胞的誘導和肝細胞毒性 CD8+T 細胞的失敗。脂肪細胞源性內分泌因子 NRG4 作為激素檢查點，在 NASH 期間抑制該病理過程。

在小鼠模型中，NRG4 基因敲除后，腫瘤發生事件顯著增加，比未敲除的對照組高 2.6 倍。此外，NRG4 缺失將加重腫瘤易感肝免疫微環境，并導致 NASH 相關肝癌的發生。相反，NRG4 過表達對小鼠具有保護作用。在治療環境中，重組 NRG4-Fc 融合蛋白在抑制肝癌和延長小鼠存活方面顯示出顯著的效果。

▲NRG4 作為肝癌靶點的機制

所以，NRG4 基因在調節肝臟免疫微環境和 NASH 相關肝細胞癌中發揮重要作用。這些發現為靶向 NRG4 激素檢查點介入肝癌治療鋪平了道路。

林建諜教授表示，目前肝癌研究通常集中在癌性肝細胞本身，例如它們如何增殖，以及如何逃避免疫系統殺傷。但這項新研究打破了以肝臟為中心的研究框架，表明了脂肪細胞來源的激素實際上可以重編程肝臟微環境，并對肝癌發展產生重大影響。

▲林建諜教授

當然，在將 NRG4 用作肝細胞癌的治療劑之前，還需要進行更多的研究。該團隊計劃研究提高激素有效性的方法，并更好地了解其對肝臟中巨噬細胞和 T 細胞的調節作用。

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