隨著人類的進步和發展，越來越多的前沿科學研究正在進入人們的日常生活，不斷被人們所知所用。近年來，一種納米級的細胞囊泡——外泌體（exosome）受到了科學家的廣泛關注。

外泌體是直徑約為 30-150nm 的納米級囊泡，來源于細胞內吞過程中形成的內體，然后從細胞釋放到細胞外空間。幾乎所有細胞都能分泌外泌體。如果這個外泌體恰好由干細胞分泌，則稱為干細胞外泌體。如果它是由腫瘤細胞分泌的，它被稱為腫瘤細胞外泌體。

2013 年，外泌體因獲得諾貝爾醫學獎而廣為人知，將外泌體研究推向了前所未有的新高潮。外泌體在體液中廣泛存在及易獲得性等特點被譽為液體活檢"新秀"，已成為疾病精確診斷和治療研究的熱點。

01 外泌體的概念

外泌體最早是在 1983 年體外培養的綿羊紅細胞上清液中發現的，可以由各種細胞分泌。起初，外泌體被認為是細胞成熟過程中通過調節膜功能釋放的多余膜蛋白。它們是清除細胞碎片和清除細胞表面分子的細胞器。直到后來，科學家們才發現外泌體是細胞之間重要的通訊介質，從而影響細胞和組織的生理活動。

細胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs） 是體內細胞之間遠距離通信的一種手段。目前，它主要分為三類：外泌體、微囊泡和凋亡小體，外泌體是臨床研究的主要焦點。外泌體就是細胞外囊泡的一種。自此，外泌體的研究成為國際研究熱點，相關研究步入快車道。據統計，Pubmed 收錄的與外泌體研究相關的文章數量逐年增加，進展迅速，呈現出強勁的增長趨勢。讓我們來探索外泌體最熱門的研究和發展方向。

注：近十年外泌體研究相關文章數量

02 外泌體用于組織修復再生

干細胞外泌體已成為研究熱點，這可能與干細胞研究的蓬勃發展有關。間充質干細胞外泌體（MSC-exo）具有免疫調節、抗炎、抗纖維化、抑制氧化應激及增強血管生成等作用。這主要取決于所涉及的蛋白和核酸組分。例如，MSC-exo 富含糖酵解相關酶，可以增加 ATP 的產生，減少細胞死亡，還含有細胞因子（VEGF、TGF-β1）。IL-6、IL-10 和 HGF 有利于血管生成和免疫調節。

• 2018 年 5 月，美國食品藥品監督管理局批準了 Aegle 的第一份細胞外囊泡臨床試驗申請，并開始在燒傷患者身上進行臨床試驗。通過分離純化 MSCs 分泌的細胞外囊泡，用于治療嚴重的皮膚病，包括燒傷和大皰性表皮松解癥。

• 2019 年 6 月，United Therapeutics 宣布其基于外泌體治療支氣管肺發育不良（BDP）的 I 期試驗獲批開展。

• 2020 年 1 月，Exopharm 宣布了其在人類臨床試驗中的首次給藥，成為第一家測試外泌體愈合傷口能力的公司。Exopharm 的 Plexaris 產品是一種無細胞血小板外泌體制劑，在臨床前動物研究中改善了傷口閉合并減少了疤痕。

干細胞外泌體可以促進皮膚傷口愈合：促進局部巨噬細胞從促炎 M1 型轉化為抗炎 M2 型，從而幫助組織修復，抑制肌成纖維細胞分化和過度纖維化，減少疤痕形成。間充質干細胞（MSCs）通過旁分泌信號傳導將攜帶細胞因子、核酸等信號的外泌體傳遞給鄰近的靶細胞，促進損傷部位的修復。

03 外泌體用于腫瘤診斷

所有細胞都能分泌外泌體，大量外泌體存在于體液和間質中。外泌體被認為是疾病診斷的無創或微創生物標志物，具有檢測包括癌癥在內的多種病理狀態的潛力。

對于個性化和精確醫學的檢測，使用體液（主要是血液和尿液）進行液體活檢正迅速獲得關注，因為它不僅方便，而且對患者的危害最小。在液體活檢中，主要分析循環腫瘤細胞（CTC）、游離 DNA（cfDNA）和外泌體。外泌體是開展液體活檢的最佳候選者，因為它們具有高穩定性，并且易于從尿液或血液中收集。

miRNA 在體內發揮調節作用，因此被認為具有診斷生物標志物的潛力。外泌體miRNA 富集的變化可以反映生理病理變化。腫瘤特異性循環外泌體 miRNA 已被開發成為癌癥早期診斷的生物標志物。據報道，miR-23b-3p、miR-10b-5p 和 miR-21-5p 是非小細胞肺癌（NSCLC）患者有希望的預后生物標志物。同樣，外泌體也含有來自宿主細胞的蛋白質，使其成為生物標志物的潛在來源。除了 miRNA 和蛋白質外，癌癥患者的外泌體 lncRNA 也被定義為一種新的腫瘤生物標記物。

04 外泌體用于藥物遞送系統

目前，外泌體似乎已成為生物制藥的下一個黃金賽道。科學家普遍認為，外泌體具有獨特的生物學特性，可以作為藥物遞送載體。外泌體已成為基因治療的潛在載體，它們的納米尺寸和靈活性使它們能夠跨越主要的生物屏障，如血腦屏障（BBB）等。與脂質體制劑相反，外泌體是天然存在的外分泌型膜囊泡，具有低毒性和良好的人體耐受性。此外，外泌體的歸巢能力表明其在藥物遞送中的潛在用途。例如，黑色素瘤的外泌體優先進入前哨淋巴結，這種歸巢能力可以用作藥物的靶向遞送。

外泌體天然適合運輸蛋白質、mRNA、miRNA、各種非編碼 RNA、線粒體 DNA 和基因組 DNA。利用這一點，外泌體可以用于遞送 siRNA 和其他藥物（如親脂性小分子）。例如，抗炎劑姜黃素、抗癌劑阿霉素和紫杉醇等被裝載到外泌體中，用于治療相應的疾病。

基于外泌體的藥物傳遞系統在癌癥治療中具有很大的優勢，因為它們可以將免疫原性和毒性降至最低。研究表明，基于外泌體遞送系統的阿霉素的治療功效大大增強，對主要器官系統（尤其是心臟）的不良反應顯著減少。

05 外泌體用于腫瘤免疫療法

外泌體在疾病治療中具有許多優點和不可否認的價值。人們對探索腫瘤中的免疫紊亂非常感興趣，包括基于外泌體的腫瘤免疫療法，這有望誕生抗癌疫苗。

源自腫瘤的外泌體可以攜帶抗原，并已被用作針對腫瘤的免疫反應的特異性刺激來源。B 細胞分泌的外泌體表達了 MHC-II，從而激活 CD4+T 細胞，而 DC 細胞分泌的外泌體則表達 MHC-I，從而激活 CD8+T 細胞。

這些免疫細胞來源的外泌體可以在臨床前試驗和人體試驗中展示了可誘導抗腫瘤免疫力，包括結腸直腸癌、轉移性皮膚癌和非小細胞肺癌等。在臨床試驗的第一階段，DC 外泌體用于治療晚期非小細胞肺癌/轉移性黑色素瘤患者，顯示抗腫瘤免疫反應和腫瘤消退。在惡性神經膠質瘤患者中，負載腫瘤外泌體的 DC 細胞有效地產生對抗自體腫瘤細胞的抗腫瘤反應。

腹水衍生的外泌體與 DC 細胞/腫瘤細胞衍生的外泌體一樣有效，可以敏化 DC 細胞和 CTL 細胞，并在體外殺死自體腫瘤細胞。結直腸癌患者腹水中產生的外泌體與 GM-CSF 聯合使用可有效誘導晚期結直腸癌患者有效的 CEA 特異性抗腫瘤免疫。

來源于腫瘤的外泌體也表現出促進腫瘤反應的強烈免疫反應。腫瘤細胞外泌體可以抑制 T 細胞和 NK 細胞的活化，促進 Treg 細胞的功能（如攜帶 PD-L1 的腫瘤細胞外泌體可以抑制 T 細胞功能，促進腫瘤生長）。除了 Treg 細胞外，腫瘤細胞外泌體還可以抑制 DC 細胞的活性，促進 MDSC 細胞的擴增。腫瘤細胞來源的外泌體也刺激巨噬細胞向促進癌癥的 M2 期極化。

因此，外泌體在癌癥治療中是一把雙刃劍，同時發揮免疫激活和免疫抑制功能。免疫激活作用主要取決于外泌體的抗原呈遞，而免疫抑制作用主要取決其攜帶的配體（如蛋白質和miRNA等），這些配體可以抑制 CTL 細胞的活性或促進免疫抑制細胞的增殖。

隨著技術的進步，外泌體越來越受歡迎，其應用也越來越廣泛。外泌體是具有高生物活性的納米級細胞囊泡，可以參與細胞之間的通訊，調節炎癥水平，促進組織再生。

如今，許多公司正在開發外泌體治療或診斷方法，針對純天然和工程化的外泌體產品進行臨床試驗。毫不奇怪，許多細胞公司也在外泌體領域拓展。到目前為止，全球約有 40 家公司從事外泌體的治療和診斷。

注：外泌體公司列表

目前，國內外都在進行相關研究。外泌體藥物生產工業化（規模、純度、成本、一致性和標準化）目前是一個重大挑戰。我相信，在未來幾年，從事外泌體產品開發的項目或企業數量將繼續增加，最終外泌體的產品將走向商業化，使患者受益。

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