在不久的將來，人類可能會使用疫苗治療古老而困難的癌癥疾病。2023 年 2 月 22 日，莫德納和默沙東宣布，他們的新型腫瘤抗原信使核糖核酸疫苗 mRNA-4157 與 PD-1抗體聯合用于高危黑色素瘤的輔助治療，這是世界上第一個獲得這一認證的信使核糖核酸腫瘤疫苗。

疫苗的發明可以被認為是人類醫學史上最偉大的成就之一，在預防甚至治療傳染病方面發揮了巨大作用。疫苗的出現導致了地球上一度嚴重的傳染病的滅絕，其中最引人注目的是天花。由于疫苗的出現，曾經具有高度傳染性和高死亡率的各種傳染病得到了有效控制。疫苗在抗擊新冠肺炎的斗爭中也發揮了重要作用。

然而，當面對癌癥時，如果我們有這樣一種疫苗來治療甚至預防它，它可以使人們對“腫瘤”產生耐藥性，并幫助免疫系統識別和治療癌癥。它能拯救多少人的生命？事實上，“腫瘤疫苗”的開發也在如火如荼地進行。

01 疫苗和腫瘤疫苗

要全面理解“腫瘤疫苗”，需要厘清兩個基本概念：第一，什么是“疫苗”；第二，什么是“腫瘤疫苗”。

疫苗：一個流行的術語，意思是將細菌和病毒等致病抗原注射到人體內而不引起疾病。抗原被免疫系統識別和放大，信號通過 DC 細胞傳遞到初始 T 細胞，產生 CD8+T 細胞和能夠特異性識別和抵抗病原體的調節性 T 細胞。隨后，B 細胞引導記憶反應，產生特異性漿細胞，并分泌特異性抗體，可以在更長的時間內迅速對病原體產生耐藥性，從而降低患病的可能性。

不同的疫苗可以在不同的時間增強身體對疾病的抵抗力，最好的疫苗可以提供終身免疫力。我們從小就接種的各種預防性疫苗都屬于疫苗的范疇。

腫瘤疫苗：也稱為癌癥疫苗。顧名思義，它是一種可以誘導對特定腫瘤產生免疫力的疫苗。

腫瘤疫苗通常是含有腫瘤特異性抗原（TSA）或腫瘤相關抗原（TSA）的腫瘤細胞的片段或片段。這些細胞片段進入人體后，可以激活人體自身的免疫系統，誘導特異性免疫反應，克服免疫抑制狀態，提高對特異性腫瘤的抵抗力，成為一種積極的免疫治療方法。

根據用途的不同，一般分為兩類：一類是預防性腫瘤疫苗，可以降低或消除腫瘤發生的概率，如眾所周知的 HPV 疫苗；一種是治療性腫瘤疫苗，主要基于腫瘤抗原，用于放療、化療或手術切除后的輔助治療，如 DC 疫苗（如 Provenge）。

02 腫瘤疫苗發展史

知其然，更要知其所以然。腫瘤疫苗的發展歷史已經持續了 120 多年。人類從未停止過對使用疫苗治療惡性腫瘤的探索。

腫瘤疫苗開發的基本原理是通過靶向腫瘤相關抗原（TAA）或腫瘤特異性抗原（TSA）來增強免疫系統識別和殺死含有特異性抗原的腫瘤細胞的能力。

在過去 20 年的歷史中，治療性腫瘤疫苗的開發一直具有挑戰性。目前，美國食品和藥物管理局批準上市的治療性腫瘤疫苗是 Dendreon 的 Provenge，于 2010 年 4 月推出。這是世界上第一種用于治療晚期前列腺癌癥的治療性腫瘤疫苗。患者在接種腫瘤疫苗后平均多活了四個月。后來，經過幾次波折，它已經被中國三胞集團收購。

腫瘤疫苗成功的一個關鍵因素是為疫苗選擇的腫瘤抗原的免疫原性或特異性不足。

最有效的腫瘤疫苗是針對病毒感染引起的癌癥，而現有的大多數疫苗都是預防性疫苗。54% 的癌癥患者是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的，乙肝疫苗可以降低癌癥的發病率。針對人乳頭瘤病毒（HPV）開發的疫苗可以預防幾乎所有的宮頸癌，以及一些喉癌和陰道癌。針對幽門螺桿菌（HP）的疫苗也正在研發中，該疫苗與 60% 的胃癌直接相關。

03 如何構建腫瘤疫苗

腫瘤疫苗的活性成分包括四個關鍵成分：腫瘤抗原、制劑、免疫佐劑和遞送載體。抗原選擇是設計腫瘤疫苗最重要的一步，但它不是其中之一。下面，我們將對不同的腫瘤抗原選擇進行分類和介紹。

注：構建腫瘤疫苗的四個關鍵成分

（1）腫瘤疫苗構建的抗原選擇

• 腫瘤相關抗原（TAA）

  到目前為止，大多數疫苗都針對腫瘤相關抗原。TAA 是一種存在于正常細胞中的人類自體蛋白，在腫瘤細胞中異常過表達。包括：

  1）腫瘤/生殖抗原通常僅在免疫活性生殖細胞（如 MAGE-A 和 NY-ESO-1）上表達。

  2）細胞定向分化抗原通常不在成人組織中表達（如 GP100、PSA、PAP、MART-1 和酪氨酸酶）。

  3）腫瘤高表達抗原在腫瘤細胞（如 HER2、MUC-1 等）中異常高表達。

• 溶瘤病毒抗原（OVA）

  大約 10% 的人類癌癥是由病毒感染引起的。經過修飾或篩選的病毒具有刺激免疫反應的功能，如 HBV 和 HPV 等抗原。

• 腫瘤新生抗原（Neoantigen）

  一種由腫瘤細胞突變產生的異常抗原，僅在腫瘤細胞中表達，并被免疫細胞識別。新生兒抗原來源于腫瘤特異性突變，因此也稱為腫瘤特異性抗原（TSA）。TSA 被人類免疫系統識別為外來抗原，因此具有高免疫原性。通常，將腫瘤細胞與正常細胞進行比較以篩選 TSA。

  腫瘤新生抗原具有兩個重要特征，即腫瘤新抗原，這兩個特征都滿足這兩個要求。

  1）腫瘤細胞特有的，正常細胞沒有，因此被稱為“新生”。

  2）抗原可以被人類免疫系統識別，并可以激活免疫細胞。只有能夠激活免疫細胞的異常蛋白質才能被稱為“抗原”。

  

（2）腫瘤疫苗制劑的構建

一般來說，腫瘤疫苗配方主要有兩種：通用全腫瘤抗原疫苗和腫瘤新抗原疫苗。

目前的發展方向主要是腫瘤新生抗原疫苗。腫瘤疫苗主要用于篩選和激活特殊的 T 淋巴細胞，可分為以下三類：

• 細胞疫苗

  使用腫瘤細胞或抗原呈遞細胞（APCs）進行開發。GVAX 疫苗利用遺傳技術使腫瘤細胞能夠表達蛋白因子 GM-CSF，從而刺激免疫細胞反應。DC 疫苗使用自體 DC 細胞在體外識別腫瘤抗原，處理抗原并將其呈現在細胞表面，然后刺激 T 細胞反應。此外，滅活和減毒細菌作為疫苗也屬于細胞疫苗的范疇。

  

  注：腫瘤疫苗（細胞疫苗）工作原理

• 病毒載體疫苗（溶瘤病毒疫苗）

  痘病毒、腺病毒、阿爾法病毒及三類病毒的缺陷株和減毒株經常被用作病毒載體疫苗。一個案例是，美國食品和藥物管理局批準的第二種治療性腫瘤疫苗是用于晚期黑色素瘤的 T-VEC（Talimogene laherparepvec）。

• 分子疫苗（合成長肽疫苗）

  合成長肽疫苗（SLP）是一種從抗原中合成氨基酸長鏈肽，并將其直接注射到人體內以激活免疫反應的方法。多肽疫苗是臨床試驗中最常用的疫苗。它可以同時調用兩種類型的 T 細胞來觸發免疫反應。但是 SLP 疫苗需要佐劑。佐劑必須與新抗原一起使用，才能使疫苗正常發揮作用并激活免疫反應。

• 核酸疫苗（mRNA 疫苗）

  目前，有希望的新興疫苗方向是核酸疫苗，包括基于 DNA 和 mRNA 的疫苗。在新冠疫情期間，mRNA 疫苗首次問世，但針對癌癥的核酸疫苗仍面臨挑戰。

  因疫情火爆的 mRNA 新冠疫苗，最初是打算開發腫瘤疫苗的，但新冠肺炎在無意中流行起來，一切都注定了。疫情已經過去，焦點又回到了腫瘤疫苗上。

  核酸疫苗將能夠產生新抗原的 DNA 或 RNA 作為內源性細胞抗原注射到體內。不需要額外的佐劑來刺激免疫反應。核酸疫苗可以通過病毒載體、微載體（納米載體）、基因槍、微針或原位電穿孔進入人體。核酸疫苗的關鍵挑戰是保護疫苗在抵達靶點之前免受降解。

  

注：mRNA 腫瘤疫苗工作原理

（3）制備腫瘤疫苗最理想的抗原

腫瘤疫苗的有效性完全取決于抗原的特性。然而，理想是豐盈的，現實是骨感的，這種完美的抗原可遇不可求。最理想的抗原滿足以下條件：

抗原僅在腫瘤細胞中特異性表達，而在正常細胞中不表達或極低表達；

抗原在所有腫瘤細胞上都有表達；

抗原蛋白對腫瘤細胞的生存至關重要；

抗原具有很強的免疫原性。

（4）制備腫瘤疫苗的通用步驟

腫瘤新生抗原疫苗是根據患者的具體腫瘤情況進行個性化的。通常，腫瘤疫苗的制備包括以下步驟：

腫瘤活檢：提取腫瘤樣本進行實驗室檢測，以對腫瘤做出更詳細的推斷。

測序和分析：對腫瘤細胞和正常細胞的外顯子進行測序，以識別獨特的突變。

預測并選擇新的抗原作為靶點：預測和設計用于識別患者腫瘤的新抗原。新生兒抗原應該能夠在患者的免疫系統中引發反應，并吸引 T 細胞攻擊腫瘤細胞。

開發個性化疫苗：使用靶向預測的腫瘤新抗原（如肽、RNA 等）的遞送載體設計個性化疫苗。

注射：接種新生抗原疫苗。

04 腫瘤疫苗未來開發方向

腫瘤疫苗的開發經歷了重重困難，但也積累了寶貴的臨床研發經驗。腫瘤疫苗的未來發展正在出現新的技術方向，主要包括：

腫瘤疫苗+免疫抑制劑：個體化精確腫瘤治療適用于多種突變率高的癌癥。“腫瘤疫苗+免疫檢查點抑制劑”的組合可以產生有效的特異性殺傷和持續活化的 T 細胞，阻止腫瘤細胞建立抑制性的腫瘤微環境。

分子疫苗：它可以有效地增強新生抗原表達。

DC 細胞疫苗：基于患者自身免疫細胞開發。

配合納米載體：它可以提高運輸能力和組織滲透能力。

結合放射治療：它對體積大的腫瘤有效。

放眼全球，已有 100 多家公司進入腫瘤疫苗的研發領域。行業領導者是三位先驅：CureVac、BioNTech 和 Moderna。其中，BioNTech 擁有最全面的研發渠道，包括腫瘤相關抗原疫苗（FixVAC）、半個性化疫苗（RNA-Warehouse）和個性化疫苗（IVAC-Mutanome）。Moderna 的研發渠道包括個性化疫苗、腫瘤新抗原 KRAS 突變疫苗。而CureVac的研發渠道相對集中，均為腫瘤相關抗原疫苗。

目前，各類腫瘤疫苗即將問世，腫瘤疫苗行業正進入黃金時代。春風拂過行業，隨著新技術的不斷涌現，腫瘤疫苗將取得更為顯著的成就。

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