在前文中，我們介紹了間充質(zhì)干細(xì)胞的基本概況、藥物開(kāi)發(fā)概況、相關(guān)法規(guī)和指南，以及 CMC 的核心部分。

中國(guó)間充質(zhì)干細(xì)胞藥物開(kāi)發(fā)流程（上篇）

05 藥學(xué)部分

IND 申請(qǐng)的藥物部分必須支持?jǐn)M議的臨床試驗(yàn)；非臨床計(jì)劃的目標(biāo)應(yīng)該是確定擬議治療產(chǎn)品的生物學(xué)合理性，并確定生物活性劑量的水平。

• 藥效學(xué)

  藥效學(xué)研究應(yīng)使用可靠的方法來(lái)驗(yàn)證 MSCs 的治療機(jī)制，并確定生物效應(yīng)標(biāo)志物。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮 MSCs 產(chǎn)品的作用機(jī)制、疾病周期、給藥過(guò)程、體內(nèi)細(xì)胞特性和存活時(shí)間等因素。建議使用相關(guān)的體外和體內(nèi)模型來(lái)完成 MSCs 產(chǎn)品的藥效學(xué)研究。

• 藥代動(dòng)力學(xué)

  藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)該能夠闡明細(xì)胞的體內(nèi)過(guò)程和伴隨的生物學(xué)行為。應(yīng)根據(jù) MSCs 的產(chǎn)品類型和特性選擇合適的動(dòng)物模型。通常，雄性和雌性模型都應(yīng)該被考慮。根據(jù)研究目的和指標(biāo)的臨床價(jià)值建立適當(dāng)?shù)纳飳W(xué)分析程序，并進(jìn)行必要的分析和驗(yàn)證。藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)側(cè)重于靶細(xì)胞的增殖、體內(nèi)生物活性分子的表達(dá)和/或分泌以及與宿主組織的相互作用。

  通常，藥代動(dòng)力學(xué)研究主要包括細(xì)胞分布、遷移和歸巢、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡和衰老等。

06 毒理學(xué)部分

MSCs 產(chǎn)品的毒理學(xué)研究和評(píng)價(jià)應(yīng)符合“藥物非臨床試驗(yàn)良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范”（GLP）。此外，在非 GLP 條件下，應(yīng)解釋和評(píng)估非 GLP 對(duì) MSCs 產(chǎn)品測(cè)試結(jié)果的可靠性和完整性以及整體安全評(píng)估的影響。

• 安全藥理學(xué)研究

  MSCs 分泌的活性物質(zhì)可能對(duì)我們身體的多個(gè)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等。MSCs 產(chǎn)品也可能影響重要器官的功能。安全藥理學(xué)試驗(yàn)可以確定 MSCs 產(chǎn)品可能產(chǎn)生的與人類安全相關(guān)的潛在不良藥效學(xué)特征。因此，MSCs 產(chǎn)品應(yīng)考慮進(jìn)行安全性藥理學(xué)測(cè)試。此外，如果在毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)潛在風(fēng)險(xiǎn)，則應(yīng)補(bǔ)充相關(guān)的安全藥理學(xué)試驗(yàn)以進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。

• 單次給藥毒性試驗(yàn)

  單次給藥毒性試驗(yàn)可以獲得劑量與全身/局部毒性之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系，有助于了解毒性的靶器官，也可以為重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)中的劑量設(shè)計(jì)提供一些參考。單次給藥時(shí)間應(yīng)考慮細(xì)胞的存活時(shí)間，通常比單次給藥劑毒性試驗(yàn)的常規(guī)觀察時(shí)間長(zhǎng)。目前，MSCs 產(chǎn)品單次給藥毒性試驗(yàn)觀察期為一個(gè)月。

• 重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)

  試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)包括常規(guī)毒理學(xué)研究的基本要素，并結(jié)合 MSCs 產(chǎn)品的特異性，以獲得盡可能多的安全信息。根據(jù) MSCs 產(chǎn)品的不同特性，應(yīng)選擇能產(chǎn)生 MSCs 產(chǎn)品生物活性的動(dòng)物物種進(jìn)行重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)。如果可以在沒(méi)有相關(guān)物種的情況下進(jìn)行非臨床研究，那么使用非相關(guān)物種的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在評(píng)估生產(chǎn)過(guò)程、全處方安全性和非靶向效果方面也可能具有一定價(jià)值。參考《重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)技術(shù)指南》，需要設(shè)計(jì)多個(gè)劑量水平，包括推薦的臨床劑量范圍和最大可行劑量，以及處方組成和生產(chǎn)工藝。

  除了常規(guī)指標(biāo)外，還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特征選擇合適的觀察指標(biāo)，如行為測(cè)試、神經(jīng)功能測(cè)試、心臟功能評(píng)估、異位增生性病變（如腫瘤）、生物標(biāo)志物、活性分子分泌、抗 MSCs 抗體水平、免疫反應(yīng)以及與宿主組織的相互作用。對(duì)于給藥毒性試驗(yàn)時(shí)間，ICH 指南建議嚙齒動(dòng)物模型的持續(xù)時(shí)間為 6 個(gè)月，非嚙齒動(dòng)物模型的為 9 個(gè)月。

• 免疫原性和免疫毒性研究

  MSCs 產(chǎn)品的潛在免疫原性有待研究。有關(guān)免疫原性研究，請(qǐng)參閱最新版本的技術(shù)研究指南。此外，還應(yīng)注意 MSCs 產(chǎn)品引起的免疫毒性。

• 致瘤性/致癌性研究

  MSCs 產(chǎn)品的致瘤性/致癌風(fēng)險(xiǎn)取決于細(xì)胞的分化狀態(tài)、生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)變化（由生產(chǎn)過(guò)程中使用的細(xì)胞培養(yǎng)工藝引起）以及腫瘤形成的可能性（誘導(dǎo)或增強(qiáng)在宿主和目標(biāo)患者中），需要基于上述特征綜合考慮。

  目前，如何選擇動(dòng)物模型進(jìn)行致瘤性/致癌性研究還沒(méi)有科學(xué)共識(shí)。應(yīng)使用臨床擬用產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)致瘤性/致癌性。致瘤性/致癌性研究需要確保細(xì)胞能夠在體內(nèi)長(zhǎng)期存活，以研究是否存在潛在的腫瘤形成。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)仔細(xì)考慮以下幾個(gè)方面：

  a） 適當(dāng)?shù)膶?duì)照組（如陽(yáng)性對(duì)照和空白對(duì)照），建議有三種不同劑量的 MSCs 細(xì)胞組；

  b） 每組必須有足夠的動(dòng)物，以滿足腫瘤發(fā)病率分析的統(tǒng)計(jì)要求。建議每組有 20 只動(dòng)物；

  c） 需要包括最大可行劑量，建議最高組的劑量為建議臨床劑量的 10 倍；

  d） 試驗(yàn)藥物應(yīng)到達(dá)計(jì)劃的臨床治療部位，同時(shí)考慮皮下給藥和臨床給藥途徑；

  e） 建議測(cè)試周期足夠長(zhǎng)，通常為 6 個(gè)月。此外，由于免疫排斥，可以考慮使用免疫缺陷嚙齒動(dòng)物模型來(lái)研究人源性產(chǎn)品的致瘤性/致癌性，如 NOD/SCID、NPG、NSG、NOG 等。

• 生殖毒性研究

  MSCs 產(chǎn)品的生殖發(fā)育毒性評(píng)估主要取決于 MSCs 產(chǎn)品特性、臨床適應(yīng)癥和臨床使用人群，應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行詳細(xì)分析。

• 遺傳毒性研究

  對(duì)于人源 MSCs 產(chǎn)品，如果該產(chǎn)品直接與 DNA 或其他遺傳物質(zhì)相互作用，則需要進(jìn)行遺傳毒性試驗(yàn)。

• 特殊安全研究

  根據(jù) MSCs 產(chǎn)品的特點(diǎn)和臨床應(yīng)用，還應(yīng)考慮評(píng)價(jià)局部耐受性、組織相容性和對(duì)分泌物質(zhì)的耐受性。

07 臨床試驗(yàn)注意事項(xiàng)

當(dāng) MSCs 產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段時(shí)，研究人員應(yīng)遵循《藥物臨床試驗(yàn)良好臨床實(shí)踐》（GCP）、《人源干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指南（征求意見(jiàn)稿）》（CDE 生物制品臨床部 2020 年 7 月發(fā)布）的要求，以及《ICH 良好臨床實(shí)踐指南（E6-R1）》等要求。

臨床試驗(yàn)的內(nèi)容原則上應(yīng)包括臨床安全性評(píng)價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、劑量探索和驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)。此外，具體的臨床研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)不同 MSCs 產(chǎn)品的性質(zhì)參考選定的產(chǎn)品生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行調(diào)整。

• 指標(biāo)選擇

  MSCs 產(chǎn)品的治療潛力來(lái)自于其各種特性，包括

  1） 分化成各種細(xì)胞系的能力

  2） 可溶性因子的分泌對(duì)生存和增殖至關(guān)重要

  3） 調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的能力

  4） 遷移至損傷部位的能力

  MSCs 的特點(diǎn)是選擇指標(biāo)的主要考慮因素。此外，研究人員通常根據(jù)體外和動(dòng)物模型藥效學(xué)選擇合適的指標(biāo)。此外，在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)注冊(cè)，論文中報(bào)告的指標(biāo)經(jīng)某些中心批準(zhǔn)藥物評(píng)價(jià)的結(jié)果，也推薦作為新指標(biāo)選擇的參考。

• 受試者保護(hù)

  選擇受試者的目的是確保對(duì)其預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)和潛在利益進(jìn)行全面評(píng)估，同時(shí)實(shí)現(xiàn)研究的科學(xué)目標(biāo)。對(duì)于具有長(zhǎng)期或永久作用和侵入性給藥等高風(fēng)險(xiǎn)特征的 MSCs 產(chǎn)品，應(yīng)選擇有可能從治療中獲益的患者。受試者的選擇可能會(huì)影響臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案和知情同意書(shū)中充分解釋。

• 藥效學(xué)

  在早期臨床試驗(yàn)中，主要目的通常是評(píng)估產(chǎn)品的安全性，次要目的是初步評(píng)估產(chǎn)品的療效，即藥效學(xué)評(píng)估。評(píng)價(jià)指標(biāo)是指可能顯示潛在有效性的短期影響或長(zhǎng)期結(jié)果。在 MSCs 產(chǎn)品的活性評(píng)估中，可以包括基因表達(dá)、細(xì)胞植入、形態(tài)學(xué)變化等生物標(biāo)志物。它還包括免疫功能的變化或各種類型的生理反應(yīng)。

  如果使用 MSCs 產(chǎn)品的目的是糾正功能缺陷或損害細(xì)胞的生物功能，那么還應(yīng)考慮 MSCs 產(chǎn)品的生物學(xué)功能。如果 MSCs 產(chǎn)品的預(yù)期用途是修復(fù)、免疫、替換細(xì)胞、組織并實(shí)現(xiàn)終身功能，則應(yīng)測(cè)試相關(guān)的結(jié)構(gòu)和組織學(xué)測(cè)試指標(biāo)作為潛在的藥效學(xué)標(biāo)志物，包括顯微鏡檢查、組織學(xué)檢測(cè)、成像技術(shù)或酶活性指數(shù)檢測(cè)等。

• 藥代動(dòng)力學(xué)

  我們應(yīng)該盡可能多地對(duì) MSCs 產(chǎn)品進(jìn)行體內(nèi)過(guò)程研究。在臨床試驗(yàn)中，應(yīng)討論研究要求、可能的方法和可行性，并注意檢測(cè) MSCs 產(chǎn)品的細(xì)胞活力、增殖和分化能力、體內(nèi)分布、遷移和相關(guān)生物活性藥代動(dòng)力學(xué)研究。如果需要多次給藥的 MSCs 產(chǎn)品，在設(shè)計(jì)臨床計(jì)劃時(shí)應(yīng)考慮 MSCs 產(chǎn)品在體內(nèi)的預(yù)期存活時(shí)間和相應(yīng)功能。然而，由于缺乏方法上的局限性，藥代動(dòng)力學(xué)的實(shí)施實(shí)際上相當(dāng)困難。

• 劑量探索

  早期臨床試驗(yàn)的目的之一是探索 MSCs 產(chǎn)品的有效劑量范圍，并在可能的情況下確定最大耐受劑量。MSCs 產(chǎn)品的劑量應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量控制研究和非臨床研究的結(jié)果確定，并應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品的生物學(xué)功效。

  一些 MSCs 產(chǎn)品可能會(huì)在受試者體內(nèi)長(zhǎng)期存在。因此，首次人體試驗(yàn)應(yīng)采用單劑量方案。在充分了解產(chǎn)品的毒性和作用時(shí)間后，可以進(jìn)行重復(fù)劑量的臨床試驗(yàn)。劑量增加的設(shè)置應(yīng)考慮臨床前數(shù)據(jù)和任何現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)中與劑量變化相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和活動(dòng)。同時(shí)，應(yīng)充分考慮 MSCs 產(chǎn)品的具體安全風(fēng)險(xiǎn)，并設(shè)定足夠的給藥間隔和隨訪時(shí)間，以觀察急性和亞急性不良事件。盡管 MSCs 產(chǎn)品的劑量可能取決于患者的個(gè)人情況，但早期臨床試驗(yàn)中提供的劑量探索研究證據(jù)仍然是確定驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)劑量的重要依據(jù)。

• 臨床療效

  驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)應(yīng)在目標(biāo)人群中進(jìn)行，具有足夠的樣本量、合理的控制、要實(shí)現(xiàn)的具有臨床意義的研究終點(diǎn)的選擇，以及解決這些研究指標(biāo)的詳細(xì)統(tǒng)計(jì)方法。還需要確定終點(diǎn)指標(biāo)的測(cè)量方法。統(tǒng)計(jì)人員應(yīng)該計(jì)算適當(dāng)?shù)臉颖玖縼?lái)回答有關(guān)有效統(tǒng)計(jì)性能的問(wèn)題。

  此外，臨床試驗(yàn)應(yīng)能夠提供臨床藥物遞送計(jì)劃，以產(chǎn)生預(yù)期的治療效果、療效持續(xù)時(shí)間以及對(duì)目標(biāo)人群的益處和風(fēng)險(xiǎn)。先前驗(yàn)證或認(rèn)可的指標(biāo)可以作為替代終點(diǎn)，并且應(yīng)該具有臨床意義，并與治療結(jié)果相關(guān)。如果 MSCs 產(chǎn)品的療效取決于輸入細(xì)胞生物活性的長(zhǎng)期維持，則臨床試驗(yàn)觀察時(shí)間應(yīng)根據(jù) MSCs 產(chǎn)品預(yù)期的生物活性進(jìn)行設(shè)計(jì)，并制定長(zhǎng)期患者隨訪計(jì)劃。

• 臨床安全性

  安全性監(jiān)測(cè)應(yīng)貫穿 MSCs 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的整個(gè)過(guò)程。應(yīng)分析非臨床研究中出現(xiàn)的所有安全問(wèn)題并提出解決方案，特別是在缺乏相應(yīng)的動(dòng)物模型或模型來(lái)預(yù)測(cè)人類和動(dòng)物在生理差異中的安全性的情況下。

  在早期試驗(yàn)中，主要目的是評(píng)估安全性。基于風(fēng)險(xiǎn)考慮，在第一個(gè)受試者的安全性得到充分暴露和評(píng)估后，應(yīng)根據(jù)具體情況將其他受試者包括在內(nèi)。安全性評(píng)價(jià)的一般監(jiān)測(cè)通常包括癥狀記錄和臨床常規(guī)檢查。具體的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目取決于各種因素（如 MSCs 產(chǎn)品的性質(zhì)和作用機(jī)制、研究人群、動(dòng)物研究結(jié)果以及任何相關(guān)的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)<包括已發(fā)表的論文>）。除了一般檢查和監(jiān)測(cè)的預(yù)期和意外的安全問(wèn)題之外，還需要評(píng)估 MSCs 產(chǎn)品的特定預(yù)期安全性問(wèn)題（如急性或延遲輸注反應(yīng)、細(xì)胞因子釋放綜合征、自身免疫反應(yīng)、MSCs 產(chǎn)品移植物失敗或失活、移植物宿主反應(yīng)、相關(guān)惡性疾病、供體傳染病的傳播等）。此外，申請(qǐng)人必須收集臨床試驗(yàn)中的所有不良事件，并根據(jù) ICH E2A：臨床安全性數(shù)據(jù)管理：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)的要求向 CDE 報(bào)告和 ICH E2B（R3）：個(gè)案安全報(bào)告（ICSR）E2B（R3）數(shù)據(jù)元素和信息規(guī)范的電子傳輸實(shí)施指南。

  在 MSCs 產(chǎn)品的驗(yàn)證臨床試驗(yàn)和上市后階段，除了一般癥狀記錄和常規(guī)臨床檢查外，還應(yīng)注意一些重要生物過(guò)程（免疫反應(yīng)、免疫原性、感染、惡性轉(zhuǎn)化等）的變化，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)其安全性和藥理活性。對(duì)于預(yù)期具有長(zhǎng)期活性的產(chǎn)品，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行隨訪，以確定其長(zhǎng)期療效，并充分暴露與 MSCs 產(chǎn)品相關(guān)的安全問(wèn)題。隨訪的持續(xù)時(shí)間應(yīng)提供 MSCs 產(chǎn)品活動(dòng)有效性和持續(xù)時(shí)間的初步證據(jù)，并應(yīng)考慮產(chǎn)品是否導(dǎo)致延遲的因素發(fā)病安全問(wèn)題。

  基于風(fēng)險(xiǎn)管理，建議對(duì)重復(fù)使用的產(chǎn)品進(jìn)行臨床安全性研究。在確定最大安全劑量時(shí)，應(yīng)考慮重復(fù)劑量的可能性。在 MSCs 產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)中，不良反應(yīng)的頻率或嚴(yán)重程度存在很大的不確定性。因此，臨床試驗(yàn)計(jì)劃應(yīng)包括停止標(biāo)準(zhǔn)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃以及一個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)。

• 臨床試驗(yàn)停止準(zhǔn)則

  NMPA 建議 MSCs 產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)計(jì)劃應(yīng)包括停藥規(guī)則，以隨時(shí)控制風(fēng)險(xiǎn)和受試者數(shù)量。停藥規(guī)則通常規(guī)定事件的嚴(yán)重程度或頻率（如與適應(yīng)癥或用藥方法相關(guān)的特定醫(yī)療事件或死亡）。根據(jù)評(píng)估結(jié)果，可以對(duì)臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行修訂，以降低受試者的安全風(fēng)險(xiǎn)。修訂通常包括入組標(biāo)準(zhǔn)的修訂（如排除特定不良事件風(fēng)險(xiǎn)較高的受試者），或減少劑量和時(shí)間，調(diào)整產(chǎn)品配方或給藥方法，或改進(jìn)受試者安全監(jiān)測(cè)方案。在調(diào)整和改進(jìn)試驗(yàn)計(jì)劃后，可以重新開(kāi)始試驗(yàn)。

• 風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃

  制定風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃時(shí)，有必要提供有關(guān)常規(guī)藥物警戒和產(chǎn)品可追溯性的詳細(xì)信息。此外，應(yīng)綜合考慮可能在給藥、個(gè)性化產(chǎn)品制備、特殊治療或輔助治療方面的差異，這些差異可能導(dǎo)致 MSCs 產(chǎn)品的療效和安全性存在差異。作為風(fēng)險(xiǎn)管理的一部分，應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)化和可行的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，臨床研究人員應(yīng)接受系統(tǒng)培訓(xùn)并通過(guò)評(píng)估。

  MSCs 產(chǎn)品可能需要特定的長(zhǎng)期研究來(lái)監(jiān)測(cè)特定的安全性問(wèn)題，包括失敗。應(yīng)評(píng)估長(zhǎng)期安全性問(wèn)題（如感染、免疫原性、免疫抑制和惡性轉(zhuǎn)化）。需要足夠的隨訪時(shí)間來(lái)評(píng)估 MSCs 產(chǎn)品的安全性。作為一種高風(fēng)險(xiǎn)的 MSCs 產(chǎn)品，患者的早期隨訪時(shí)間應(yīng)該足夠長(zhǎng)，甚至可以持續(xù)一生。基于 MSCs 生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的增加，在臨床后期可以延長(zhǎng)或縮短隨訪間隔。

08 召開(kāi) PRE-IND 會(huì)議

對(duì)于任何創(chuàng)新藥物，包括 MSCs 產(chǎn)品，強(qiáng)烈建議與 CDE 舉行 IND 前溝通和討論會(huì)議。IND 前溝通會(huì)議是一個(gè) II 類會(huì)議，在提交第一份臨床試驗(yàn)申請(qǐng)之前解決主要技術(shù)問(wèn)題。

技術(shù)問(wèn)題主要包括：現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)是否支持?jǐn)M議的臨床試驗(yàn)，以及臨床試驗(yàn)參與者的風(fēng)險(xiǎn)是否可控。會(huì)議請(qǐng)求應(yīng)提交足夠的信息（包括臨床試驗(yàn)提案、藥物和非臨床研究信息）。申請(qǐng)人應(yīng)準(zhǔn)備并提交合格的“溝通會(huì)議申請(qǐng)表”和“溝通會(huì)議材料”。通過(guò) CDE 官方網(wǎng)站上的“申請(qǐng)人窗口”提交溝通請(qǐng)求。申請(qǐng)書(shū)應(yīng)注明溝通形式，包括面對(duì)面會(huì)議、視頻會(huì)議、電話會(huì)議或書(shū)面回復(fù)。鼓勵(lì)申請(qǐng)人通過(guò)電話會(huì)議與 CDE 溝通。

CDE 將確定溝通申請(qǐng)是否符合要求以及申請(qǐng)人提交的溝通形式。CDE 通常在收到溝通會(huì)議請(qǐng)求后 60 天內(nèi)批準(zhǔn) PRE-IND 會(huì)議。當(dāng)問(wèn)題集中和具體時(shí)，會(huì)議中最有效和最可能的問(wèn)題應(yīng)該包括藥品研究的前言和背景，并簡(jiǎn)要說(shuō)明溝通交流問(wèn)題的背景和目的。應(yīng)該盡可能避免出現(xiàn)新的問(wèn)題。通常，IND 前會(huì)議安排為 60 分鐘，偶爾會(huì)增加到 90 分鐘。

會(huì)議記錄應(yīng)按照“溝通和交流會(huì)議紀(jì)要模板”的要求編制。如果申請(qǐng)人和 CDE 達(dá)成一致，應(yīng)該陳述他們的共同觀點(diǎn)。如果沒(méi)有達(dá)成協(xié)議，應(yīng)該陳述各自的觀點(diǎn)。會(huì)議紀(jì)要應(yīng)在會(huì)議結(jié)束后 30 天內(nèi)定稿，當(dāng)然，最好在現(xiàn)場(chǎng)形成會(huì)議紀(jì)要。會(huì)議紀(jì)要將在定稿后 2 天內(nèi)由 CDE 項(xiàng)目管理人員上傳至通信系統(tǒng)。申請(qǐng)人可以通過(guò)申請(qǐng)人窗口查看。會(huì)議記錄主要包括兩部分：共識(shí)和分歧，申請(qǐng)人應(yīng)將其作為重要文件歸檔。

09 IND 提交

PRE-IND 會(huì)議召開(kāi)后，申請(qǐng)人拿到達(dá)成一致意見(jiàn)后簽署的會(huì)議紀(jì)要后就可以進(jìn)行 IND 申請(qǐng)的提交。當(dāng)然，申請(qǐng)人必須充分解決 IND 前會(huì)議期間提出的任何問(wèn)題，才能成功地就會(huì)議記錄達(dá)成共識(shí)。

自 2018 年 2 月起，細(xì)胞治療產(chǎn)品應(yīng)按照人用藥品注冊(cè)規(guī)范共同技術(shù)文件組織指導(dǎo)文件進(jìn)行資料準(zhǔn)備。在收到 IND 申請(qǐng)后，CDE 有 5 天的時(shí)間檢查提交材料的完整性，并根據(jù)生物制品注冊(cè)驗(yàn)收和評(píng)審指南（II 類治療性生物制品，征求意見(jiàn)稿）決定是否接受 IND 申請(qǐng)。CDE 受理申請(qǐng)后，將給申請(qǐng)人一個(gè)受理號(hào)碼，并向申請(qǐng)人發(fā)送受理通知。IND 受理申請(qǐng)后，CDE 將進(jìn)行專業(yè)審評(píng)和審批。

10 CDE 對(duì) IND 申請(qǐng)后的操作

接受 IND 申請(qǐng)后，CDE 將組織藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、醫(yī)學(xué)和其他技術(shù)人員對(duì) IND 申請(qǐng)材料進(jìn)行審查和評(píng)估。評(píng)審員可能有疑問(wèn)，提供非保留意見(jiàn)，或在 60 天內(nèi)將 IND 置于暫停臨床試驗(yàn)狀態(tài)。通常，CDE 會(huì)提供意見(jiàn)和/或問(wèn)題，并在 60 天的截止日期前聯(lián)系申請(qǐng)人。此時(shí)，申請(qǐng)人及時(shí)回復(fù) CDE 專家將有助于在 60 天內(nèi)完成對(duì)申請(qǐng)的審查。通常情況下，申請(qǐng)人應(yīng)在 5 個(gè)工作日內(nèi)全面回答這些問(wèn)題。

在發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題得到全面解決之前，CDE 可以申請(qǐng)臨床暫停以停止臨床研究。IND 的幾個(gè)關(guān)鍵部分是臨床方案，包括適當(dāng)?shù)氖茉囌哌x擇、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、研究終點(diǎn)、隨訪期、停藥規(guī)則和給藥原因（開(kāi)始劑量/劑量增加）、給藥頻率和時(shí)間表、工藝和質(zhì)量研究，以及安全性、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究。對(duì)于處于暫停臨床試驗(yàn)狀態(tài)的 IND 申請(qǐng)，申請(qǐng)人完成補(bǔ)充研究后，可重新提交注冊(cè) IND 申請(qǐng)材料，提交恢復(fù)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

11  轉(zhuǎn)入臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)是 MSCs 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的最后一步，也是最重要的一步。MSCs 產(chǎn)品治療的安全性和有效性必須在臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證和確認(rèn)。當(dāng) IND 被激活時(shí)，研究人員和臨床醫(yī)生可以根據(jù) CDE 批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案進(jìn)行臨床試驗(yàn)。申請(qǐng)人應(yīng)在進(jìn)行后續(xù)臨床試驗(yàn)前制定相應(yīng)的臨床試驗(yàn)計(jì)劃，經(jīng)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)后實(shí)施，并提交相應(yīng)的臨床實(shí)驗(yàn)計(jì)劃和支持信息。申請(qǐng)人應(yīng)在試用期間定期在 CDE 網(wǎng)站上提交安全更新報(bào)告。臨床試驗(yàn)期間的安全性更新報(bào)告應(yīng)每年提交一次，并在批準(zhǔn)后 2 個(gè)月內(nèi)提交。申請(qǐng)人應(yīng)按照相關(guān)要求，及時(shí)向 CDE 報(bào)告臨床試驗(yàn)期間的可疑、意外嚴(yán)重不良反應(yīng)和其他潛在的嚴(yán)重安全風(fēng)險(xiǎn)信息。

12 未來(lái)展望

MSCs 從研發(fā)階段到醫(yī)院的臨床應(yīng)用需要獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)才能進(jìn)行。熟悉監(jiān)管事項(xiàng)的處理流程有助于為 IND 申請(qǐng)所需材料的準(zhǔn)備和提交建立一個(gè)明確的框架。在中國(guó)，建議盡快與 CDE 溝通。

在法規(guī)監(jiān)督下創(chuàng)造一種安全、有效、質(zhì)量穩(wěn)定的 MSCs 產(chǎn)品是一項(xiàng)挑戰(zhàn)，畢竟 MSCs 產(chǎn)品是擁有活細(xì)胞的固有特征的用于疾病治療的產(chǎn)品。因此，臨床試驗(yàn)中進(jìn)行的 MSCs 的異質(zhì)群體可能會(huì)導(dǎo)致不同的結(jié)果，MSCs 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的優(yōu)化以及生物學(xué)效力分析方法的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證可能需要很長(zhǎng)時(shí)間。此外，生物異質(zhì)性、原料標(biāo)準(zhǔn)、特性、試劑、無(wú)菌處理和低溫保存都是開(kāi)發(fā)過(guò)程中檢查的必要條件。

相關(guān)藥物作用機(jī)制（MOA）的識(shí)別對(duì)于確定異質(zhì)性的可接受性至關(guān)重要。因?yàn)樵谔囟ǖ呐R床應(yīng)用中，MSCs 活性應(yīng)該有助于選擇理想的 MSCs 群體，無(wú)論是異質(zhì)群體還是特定的亞群。目前開(kāi)發(fā)的大多數(shù) MSCs 候選產(chǎn)品是在各種情況下擴(kuò)增的異質(zhì)性細(xì)胞群。因此，MSCs 產(chǎn)品可以在體外（細(xì)胞和生物化學(xué)）和體內(nèi)（動(dòng)物和臨床）研究各種特性。MSCs 產(chǎn)品需要確保符合標(biāo)簽要求、適用的生物制劑和 cGMP 法規(guī)。CDE 要求提交臨床研究所有階段的產(chǎn)品數(shù)據(jù)，以確保質(zhì)量、特性、純度、強(qiáng)度和穩(wěn)定性。

開(kāi)發(fā)生物療效測(cè)試方法至關(guān)重要，因?yàn)樗c治療劑量和產(chǎn)品療效有關(guān)。MSCs 產(chǎn)品的生物有效性測(cè)試以及不同批次或 MSCs 產(chǎn)品之間可比性的驗(yàn)證。生物功效測(cè)試數(shù)據(jù)需要證明與擬議的臨床應(yīng)用具有生物學(xué)相關(guān)性。如果沒(méi)有生物功效測(cè)試方法，可以考慮替代測(cè)試（如轉(zhuǎn)錄組和分泌組分析）。FDA 已經(jīng)發(fā)布過(guò)指導(dǎo)文件，建議開(kāi)發(fā)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的效力分析。

在提交 IND 申請(qǐng)之前，有許多關(guān)鍵的轉(zhuǎn)換步驟需要完成（包括工藝開(kāi)發(fā)和改進(jìn)、分析方法開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、GMP 合規(guī)車間建立和驗(yàn)證、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理、藥品質(zhì)量體系建設(shè)和實(shí)施等）。所有這些開(kāi)發(fā)步驟相互關(guān)聯(lián)，對(duì)于 MSCs 產(chǎn)品過(guò)渡到臨床試驗(yàn)非常關(guān)鍵。因此，MSCs 產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和 IND 申請(qǐng)不可避免地是一個(gè)漫長(zhǎng)而復(fù)雜的過(guò)程。

一般來(lái)說(shuō)，MSCs 產(chǎn)品的 IND 申請(qǐng)流程包括產(chǎn)品制備、質(zhì)量測(cè)試和質(zhì)量管理等合規(guī)流程。MSCs 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的科學(xué)方面主要通過(guò)藥物發(fā)現(xiàn)階段的基礎(chǔ)研究來(lái)解決，而合規(guī)性 MSCs 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)主要涉及國(guó)家和 NMPA 關(guān)于產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程的參考法規(guī)和指南。從 MSCs 治療公司的角度來(lái)看，建議盡早制定監(jiān)管策略。在整個(gè) MSCs 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的密切溝通與合作也將使監(jiān)管途徑更簡(jiǎn)單、更直接。

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