韓國(guó)研究小組使用人類(lèi)胎兒中腦多巴胺神經(jīng)元的體細(xì)胞前細(xì)胞來(lái)治療帕金森病。經(jīng)過(guò) 10 年的隨訪，已經(jīng)證明這種治療方法是安全有效的，為帕金森病的治療帶來(lái)了新的機(jī)會(huì)。

以前治療帕金森病的嘗試是使用自體或異基因多能干細(xì)胞分化為腦特異性細(xì)胞，然后將其移植給帕金森病患者。然而，科學(xué)家們現(xiàn)在正在使用異基因胎兒間充質(zhì)干細(xì)胞直接產(chǎn)生更多的腦特異性細(xì)胞，以獲得更有效的應(yīng)用。

這一新嘗試仍然是世界上第一次！如果成功，不僅將節(jié)省實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞制備時(shí)間，還將為大規(guī)模標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)腦特異性細(xì)胞和更廣泛的臨床應(yīng)用提供機(jī)會(huì)。這項(xiàng)前瞻性 I/IIa 期劑量遞增開(kāi)放標(biāo)簽研究（NCT01860794）共有 15 名 70 歲以下的帕金森病患者入組實(shí)驗(yàn)。經(jīng)過(guò) 10 年的長(zhǎng)期隨訪，結(jié)果顯示療效良好，沒(méi)有任何副作用、免疫排斥反應(yīng)、炎癥或腫瘤形成。

圖注：胎兒中腦前體細(xì)胞治療帕金森病的首份臨床報(bào)告

這項(xiàng)研究證明，來(lái)自人類(lèi)胎兒中腦的多巴胺神經(jīng)元前體細(xì)胞是帕金森干細(xì)胞治療的良好候選者，這為帕金森細(xì)胞治療打開(kāi)了新的篇章，有望為帕金森患者帶來(lái)新的機(jī)會(huì)。

01 帕金森病“新希望”

帕金森病（PD）是一種緩慢發(fā)生的選擇性中腦黑質(zhì)多巴胺（DA）能神經(jīng)元喪失和紋狀體DA含量明顯減少的老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。由于缺乏能夠控制運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)元，帕金森病患者可能會(huì)出現(xiàn)各種運(yùn)動(dòng)功能障礙，如震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩和肌肉僵硬。

基于“所缺即是所需”的原則，傳統(tǒng)的臨床治療側(cè)重于補(bǔ)充多巴胺受體激動(dòng)劑和增強(qiáng)劑等藥物，以減緩帕金森病的發(fā)展。但隨著時(shí)間的推移，藥物也可能出現(xiàn)脫靶效應(yīng)，逐漸失去療效，甚至產(chǎn)生副作用，包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和運(yùn)動(dòng)障礙。

圖注：臨床帕金森的對(duì)癥治療

再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展給帕金森病中缺失的神經(jīng)元帶來(lái)了希望。利用干細(xì)胞替代這些細(xì)胞已經(jīng)成為科學(xué)研究的焦點(diǎn)。那么，現(xiàn)有的干細(xì)胞療法是如何運(yùn)作的呢？神經(jīng)元不是一種天然的可再生資源，需要通過(guò)外部手段進(jìn)行補(bǔ)充。以下是流程工作原理的簡(jiǎn)要概述：

1.研究人員從多能干細(xì)胞開(kāi)始，這些細(xì)胞通常由皮膚細(xì)胞或血細(xì)胞產(chǎn)生；

2.他們將多能干細(xì)胞分化為腦特異性細(xì)胞（如多巴胺能祖細(xì)胞）；

3.他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中將分化的細(xì)胞培養(yǎng)成臨界量；

4.他們將大量干細(xì)胞注入患者的大腦。

這種“通用”的方法確實(shí)可以達(dá)到干細(xì)胞的治療效果，給帕金森病患者帶來(lái)曙光，但大規(guī)模的標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)很難實(shí)現(xiàn)，因此科學(xué)家們進(jìn)行了新的嘗試。韓國(guó) CHA 大學(xué)本當(dāng)醫(yī)學(xué)中心（CBMC）神經(jīng)外科教授 Kim Joo-pyung 領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一種細(xì)胞替代療法，從胎兒中腦的干細(xì)胞中產(chǎn)生多巴胺神經(jīng)前體細(xì)胞，然后將多巴胺神經(jīng)前體細(xì)胞移植到患者的大腦中。他們給 15 名 70 歲以下的患者注射了三種不同劑量的細(xì)胞（4×10⁶,12×10⁶,40×10⁶細(xì)胞），并隨訪了 12 個(gè)月。

圖注：移植前和移植后 12 個(gè)月時(shí)的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）FP-CIT 評(píng)分

結(jié)果顯示，根據(jù)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（UPDRS），三組的旋前-旋后和手/臂運(yùn)動(dòng)性能均有顯著改善（P<0.05）。12 個(gè)月時(shí)，運(yùn)動(dòng)能力恢復(fù)效果低劑量組為 11.6%，中劑量組為 26%，高劑量組為 40%。此外，沒(méi)有出血、免疫排斥、炎癥和腫瘤形成等副作用。根據(jù)研究結(jié)果，CHA 大學(xué)已經(jīng)產(chǎn)生了大量多巴胺前體細(xì)胞，并將其應(yīng)用于患者，證實(shí)了使用胎兒干細(xì)胞治療帕金森病的效果。

尤其是其中一名患有中度帕金森氏癥的 65 歲女性在 2013 年接受了世界上第一次針對(duì)帕金森氏癥進(jìn)行的胎兒干細(xì)胞移植。他們現(xiàn)在可以進(jìn)行日常活動(dòng)來(lái)改善整體運(yùn)動(dòng)功能，例如正常使用公共交通工具。這是一個(gè)非常令人鼓舞的結(jié)果。通過(guò) PET-CT 檢查證實(shí)了多巴胺神經(jīng)祖細(xì)胞移植的安全性和有效性，并在 10 多年的長(zhǎng)期隨訪研究中觀察到了抑制帕金森病進(jìn)展的良好效果。如果這種療法能夠啟動(dòng)，它將加速帕金森病干細(xì)胞療法的發(fā)展。

02 干細(xì)胞破解難題

干細(xì)胞可以分化為包括神經(jīng)元在內(nèi)的各種類(lèi)型的細(xì)胞，這是一個(gè)重要特征，因?yàn)榕两鹕∈怯纱竽X中黑色素神經(jīng)元的缺失引起的，這將帕金森病的唯一希望寄托在干細(xì)胞上。事實(shí)上，干細(xì)胞治療帕金森病的研究由來(lái)已久。早在 20 世紀(jì) 80 年代，科學(xué)家們就一直在探索干細(xì)胞治療帕金森病的可能性。近年來(lái)，許多研究人員利用干細(xì)胞治療帕金森病進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，并取得了令人鼓舞的結(jié)果。

2017 年 8 月，日本科學(xué)家在《自然》雜志上發(fā)表研究，證明多巴胺前體細(xì)胞可以改善猴子帕金森氏癥的癥狀。通過(guò)將健康人和帕金森病患者的 iPS 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元，將其植入帕金森病獼猴模型。結(jié)果表明，iPS 細(xì)胞的植入發(fā)揮了中腦多巴胺能神經(jīng)元的作用，不僅恢復(fù)了患病猴子的各種運(yùn)動(dòng)功能，而且在植入后的兩年內(nèi)沒(méi)有轉(zhuǎn)化為任何腫瘤。

圖注：《Nature》期刊報(bào)道：人類(lèi)多巴胺神經(jīng)元 iPS 細(xì)胞用于猴類(lèi)模型

在猴子身上成功進(jìn)行 iPS 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)后，日本政府批準(zhǔn)研究人員進(jìn)行首次人體臨床試驗(yàn)。同年 10 月，研究人員將由 iPS 細(xì)胞培養(yǎng)的 240 萬(wàn)多巴酚丁胺前體細(xì)胞植入一名 50 歲患者的左腦。研究結(jié)果表明，患者情況良好，沒(méi)有出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

圖注：首例干細(xì)胞移植治療帕金森人體實(shí)驗(yàn)啟動(dòng)

同樣，2020 年，國(guó)際權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的一篇文章也證實(shí)，移植 iPSC 衍生的中腦多巴胺能祖細(xì)胞可以有效改善帕金森病。在這項(xiàng)研究中，一名患有帕金森病 10 年的患者接受了兩次細(xì)胞移植手術(shù)，間隔 6 個(gè)月，植入左右半球的殼核，每次移植的劑量為 400 萬(wàn)個(gè)細(xì)胞。移植 2 年后，患者的運(yùn)動(dòng)評(píng)估和生活質(zhì)量得到了顯著改善。

圖注：顯示了指示的時(shí)間點(diǎn)在基底神經(jīng)節(jié)水平的軸向氟 18-L-二羥基苯丙氨酸（18 F-DOPA）正電子發(fā)射斷層掃描圖像

當(dāng)然，在中國(guó)的研究進(jìn)展中也取得了不錯(cuò)的成績(jī)。2018 年，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院的陳志國(guó)教授和張宇教授通過(guò)血細(xì)胞重編程獲得了人類(lèi)誘導(dǎo)的神經(jīng)干細(xì)胞，并通過(guò)小鼠模型驗(yàn)證了這種干細(xì)胞分化移植治療帕金森病的安全性和有效性，為帕金森病患者的自體細(xì)胞治療提供了臨床前基礎(chǔ)。

圖注：陳志國(guó)教授團(tuán)隊(duì)在《Theranostics》上發(fā)表的論文

同年 6 月，中國(guó)科學(xué)院院士科研團(tuán)隊(duì)在猴模型中測(cè)試了人類(lèi)胚胎干細(xì)胞衍生神經(jīng)細(xì)胞治療帕金森病的安全性和有效性，驗(yàn)證了兩年的評(píng)估數(shù)據(jù)，表明從人類(lèi)胚胎干電池分化出的神經(jīng)細(xì)胞相對(duì)安全，效果顯著。這為國(guó)內(nèi)首次基于胚胎干細(xì)胞治療 Ⅰ/Ⅱ 期帕金森病的臨床研究提供了臨床前數(shù)據(jù)支持。

圖注：中科院院士科研團(tuán)隊(duì)在《stem cell reports》上發(fā)表的論文

在帕金森病的治療中，干細(xì)胞可以用來(lái)重建丟失的多巴胺神經(jīng)元，從而緩解這種情況。隨著干細(xì)胞技術(shù)的不斷進(jìn)步和發(fā)展，也給醫(yī)學(xué)帶來(lái)了許多機(jī)遇和前景。干細(xì)胞具有自我更新和分化為不同細(xì)胞類(lèi)型的能力，因此可以用于治療各種疾病，如心臟病、糖尿病和各種退行性疾病。

從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到人類(lèi)干細(xì)胞，從自體細(xì)胞移植到同種異體干細(xì)胞的應(yīng)用，這不僅是帕金森病的一次飛躍，也是干細(xì)胞治療數(shù)百萬(wàn)種頑固性疾病的必由之路，也是未來(lái)干細(xì)胞走向標(biāo)準(zhǔn)化臨床的必然之路。干細(xì)胞治療帕金森病已經(jīng)經(jīng)歷了十多年的理論研究和臨床應(yīng)用。世界首例異基因間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病標(biāo)志著一個(gè)新的里程碑。

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