01 Emily 的抗癌故事

2010 年 5 月，5 歲的 Emily 被診斷患有急性淋巴性白血病。在經(jīng)歷了 16 個月的化療之后，Emily 體內(nèi)癌細胞死灰復燃，醫(yī)生們束手無措了。

醫(yī)生遺憾的通知艾米莉的父母，他們已經(jīng)無能為力了，并建議將艾米莉帶回家，讓她在家人的陪伴下結(jié)束病痛的折磨。但是艾米莉的父母拒絕放棄治療，他們開始四處尋找能夠挽救艾米莉的方法，最終他們決定前往治療兒童腫瘤最好的醫(yī)院之一——費城兒童醫(yī)院。

一切仿佛早有安排。就在他們?nèi)メt(yī)院前一天，費城兒童醫(yī)院剛剛獲得批準，在兒童復發(fā)/難治性 ALL 患者中開展 CAR-T 療法的臨床實驗，而這個小女孩仿佛注定被歷史銘記。

CAR-T 療法當時并沒有在兒童腫瘤中進行過多的嘗試，只在三名成人中進行了臨床實驗，其中兩人得到了快速和完全的緩解。而對于艾米莉來說，會不會起效，會不會更糟，一切都是未知的。艾米莉的父母決定放手一搏，沒有比即將失去心愛的女兒更糟的結(jié)果了。

2012 年 3 月 1 日，Emily 開始在費城兒童醫(yī)院接受 CAR-T 治療。

醫(yī)生先在她的脖子上放置了單采導管；她的 T 細胞被提取并送到實驗室進行生物工程改造和擴增。期間艾米莉被隔離接受了大劑量的化療，等待接受全新的 CAR-T 療法。

4 月初，艾米莉體內(nèi)提取的那些被改造和擴增的 T 細胞，已經(jīng)成為了既攜帶著識別腫瘤的“導航頭”，又增強了殺傷腫瘤的“彈藥庫”的 CAR-T 細胞，被回輸?shù)揭呀?jīng)奄奄一息的艾米莉體內(nèi)，這些 CAR-T 細胞，一旦遇見表達對應抗原的腫瘤細胞，便會被激活并再擴增，發(fā)揮其極大的特異殺傷力，致腫瘤于死地。

大家都以為 Emily 會像火中的鳳凰一樣從灰燼中重生。但大部分人不知道的是，Emily 最初并沒有像大家期待的那樣涅槃重生，反而差點因為 CAR-T 療法引起的最嚴重的副作用——細胞因子釋放綜合征（CRS）喪命！

艾米莉的血壓下降到 53/29，體溫上升到 105°F，她的身體腫脹得面目全非，呼吸困難，醫(yī)生說她隨時可能死去。就連 June 博士也說，Emily 活不過一夜，他希望 Emily 的父母停止所有 ICU 的干預，讓 Emily 舒適的離去。June 博士認為這場免疫療法革命因此結(jié)束，他甚至起草了相關(guān)的說明文件：“當試驗中的第一位患者死亡時，是因為被稱為細胞因子釋放綜合征的 5 級毒性。”所有的努力功虧一簣，一切也許要從零開始。

但幸運的是，大家都沒有放棄最后一絲希望。在最后時刻，費城兒童醫(yī)院收到了艾米麗體內(nèi)細胞因子的測試結(jié)果，盡管 Emily 有許多細胞因子異常，但最引人注目的異常白細胞介素 6 (IL-6) ，醫(yī)生們決定嘗試托珠單抗，這也是最后的一絲希望。

值得一提的是，如今，托珠單抗是 CRS 的標準治療方法，也是 FDA 批準用于治療該并發(fā)癥的唯一藥物。艾米麗的康復對整個 CAR-T 治療領(lǐng)域來說都是意義重大的，她作為實驗者為這項成功的療法踏平了前進的道路。

奇跡就這樣出現(xiàn)了，艾米莉睡了一夜，給藥后幾小時內(nèi)，Emily 的情況明顯變好。第二天她就醒過來了，那一天正好是她的七歲生日。在接受治療三周后，檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn) Emily 的白血病病情有所緩解。之后的檢查結(jié)果顯示，她體內(nèi)的癌細胞已經(jīng)徹底消失了。她終于從死神手中掙脫了！

02 CAR-T免疫細胞療法：癌癥患者的新希望

細胞治療因其高度精準化和個性化的優(yōu)勢，已成為未來人類醫(yī)學發(fā)展的熱門方向。自 2017 年首款 CAR-T 細胞療法 Kymriah 獲得美國 FDA 批準上市以來，已有 7 款 CAR-T 細胞療法先后獲得 FDA 批準上市。數(shù)據(jù)顯示，CAR-T 細胞療法在細胞療法中占比最多，且顯示逐年增長的趨勢。其中，2022 年較 2021 年增長 24%。

▲按療法類型和年份劃分的癌癥細胞療法管道的變化情況

▲7 款 CAR-T 細胞療法先后獲得 FDA 批準上市

CAR-T 細胞實際上是利用基因工程技術(shù)添加嵌合抗體的工程 T 細胞。這些嵌合抗體可以識別腫瘤細胞并激活 T 細胞殺死它們，從而免疫從惡性腫瘤患者中分離的 T 細胞。在這一點上，T 細胞變成了 CAR-T 細胞。CAR-T 細胞可以檢測體內(nèi)的腫瘤細胞，激活身體的免疫功能，激活自身免疫，殺死腫瘤細胞。

目前，已經(jīng)培養(yǎng)了 5 代 CAR-T 細胞，其中第 5 代 CAR-T 細胞與前幾代相比，具有額外的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。因此，CAR-T 細胞分泌的信號不僅可以驅(qū)動 CAR-T 細胞保持活性并產(chǎn)生記憶 T 細胞，還可以重新激活和刺激免疫系統(tǒng)。

CAR-T 細胞治療通常需要數(shù)周時間。CAR-T 細胞被重新引入患者的循環(huán)系統(tǒng)后，可以幫助捕獲腫瘤細胞上的特定抗原，并在它們開始結(jié)合時將其摧毀，從而達到殺死腫瘤細胞的目的。

03 CAR-T 細胞治療的未來挑戰(zhàn)

CAR-T 細胞具有良好的治療效果，但在臨床試驗中仍存在一些挑戰(zhàn)，包括脫靶效應、細胞因子風暴、歸巢、腫瘤微環(huán)境等問題。

● 毒副作用

CAR-T 細胞治療的主要毒副作用是 CRS 和免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），這是由 CAR-T 細胞的特性引起的。目前，可以減少其毒副作用的措施包括：通過改善 CAR-T 細胞的結(jié)構(gòu)來減少細胞毒性，調(diào)整藥物遞送策略以減少劑量，以及通過常規(guī)藥物治療來減少毒副作用。

● 復發(fā)率

當 CAR-T 細胞治療的療效提高以滿足大多數(shù)癌癥患者的需求時，復發(fā)率水平成為另一個關(guān)鍵的評價標準。目前解決復發(fā)率問題的成熟策略是設(shè)計多靶點抗原 CAR-T 細胞，其中雙靶點 CAR-T 細胞已在臨床前研究中得到積極探索。

● 脫靶效應

CAR-T 細胞不僅可以殺死腫瘤細胞，還可以損傷人體內(nèi)的正常細胞。腫瘤抗原分為腫瘤特異性抗原和腫瘤相關(guān)抗原。大多數(shù)腫瘤相關(guān)抗原對 CAR-T 具有親和力，導致“脫靶”。因此，為了減少脫靶效應，有必要提高 CAR-T 細胞的殺傷特異性，選擇腫瘤特異性抗原，開發(fā)只與腫瘤抗原相容的 CAR-T 細胞。

● 細胞因子風暴

細胞因子風暴是 CAR-T 細胞治療中最常見、最致命的并發(fā)癥之一，由 T 細胞、B 細胞、NK 細胞等釋放大量炎性細胞因子引起。通過嚴格控制每次 CAR-T 細胞輸入的數(shù)量和時間間隔，如 CAR-T 細胞輸注過程中緩慢或分段輸注，可以有效降低風險。研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素和細胞因子拮抗劑可以降低因細胞因子風暴而死亡的風險。

● 歸巢

CAR-T 細胞治療實體瘤的療效不佳是由于 T 細胞難以歸巢到腫瘤部位以及腫瘤細胞抑制T細胞活性的能力（逃逸機制）。我們可以通過改變 CAR-T 細胞輸注途徑來改善歸巢，例如將 CAR-T 細胞直接注射到實體瘤中，幫助 T 細胞到達腫瘤部位。

● 腫瘤微環(huán)境

實體瘤微環(huán)境富含免疫細胞、內(nèi)皮細胞、細胞因子、細胞外基質(zhì)分子和其他抑制CAR-T細胞活性的免疫抑制分子。克服腫瘤微環(huán)境中免疫抑制因子的干擾是實體瘤治療中的一個主要問題。目前，CAR-T細胞治療和化療的結(jié)合可用于臨床實踐，對CAR-T細胞進行輸血前清除/半清除方案。我們還可以通過聯(lián)合放療重塑或改善腫瘤局部免疫微環(huán)境，誘導新的免疫平衡狀態(tài)。

近年來，CAR-T 細胞療法在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面顯示出顯著的療效，在惡性腫瘤治療領(lǐng)域引起了巨大的轟動，為我們治療惡性腫瘤帶來了新的希望。未來，通過理解和克服 CAR-T 細胞治療面臨的挑戰(zhàn)，闡明導致局限性的機制，并克服這些障礙，預計 CAR-T 細胞可以更好地釋放其潛力，改善患者預后。我們希望隨著更多臨床經(jīng)驗的積累和科學研究的探索，這種新的治療方法能夠更有效、更安全、更廣泛地應用于患者，為醫(yī)學發(fā)展和人類健康做出貢獻。