隨著國內(nèi)外制藥公司在研發(fā)方面的不斷努力，全球細(xì)胞治療賽道正加速進(jìn)入收獲期。

近日，復(fù)星凱特宣布發(fā)布其 CAR-T 產(chǎn)品阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達(dá)?）用于治療一線免疫化療無效或一線免疫化療后 12 個月內(nèi)復(fù)發(fā)的成人大 B 細(xì)胞淋巴瘤（r/r LBCL）的上市注冊申請最近獲得了國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)。這也標(biāo)志著奕凱達(dá)?二線適應(yīng)癥正式上市。

隨后，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了馴鹿生物申報的 BCMA CAR-T 產(chǎn)品伊基奧侖賽注射液（商品名：福可蘇?），該產(chǎn)品在市場上用于治療既往經(jīng)過至少3線治療后進(jìn)展（至少使用過一種蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）成人患者。這是國內(nèi)首個獲批的 BCMA 靶向 CAR-T 療法，也是國內(nèi)首款自主研發(fā)獲批上市的 CAR-T 產(chǎn)品。

除了獲準(zhǔn)在腫瘤領(lǐng)域上市外，細(xì)胞治療在糖尿病領(lǐng)域也取得了突破。美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）最近宣布，已批準(zhǔn) CellTrans 公司開發(fā)的同種異體胰島細(xì)胞療法Lantidra上市，用于治療 I 型糖尿病。根據(jù)公開信息，Lantidra 是一種將供體胰腺細(xì)胞輸送到肝臟主靜脈的單次輸注藥物。接受這種治療的患者必須服用免疫抑制藥物，以防止其免疫系統(tǒng)損傷分泌胰島素的供體細(xì)胞。目前，Lantidra 被批準(zhǔn)用于那些盡管進(jìn)行了嚴(yán)格的糖尿病管理但仍反復(fù)出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖的 I 型糖尿病患者。

在該消息宣布后不久，禮來與其糖尿病細(xì)胞治療合作伙伴 Sigilon Therapeutics 聯(lián)合宣布，禮來將以超過 3 億美元的價格收購后者。Sigilon 是一家致力于為各種急性和慢性疾病患者開發(fā)功能性治愈療法的公司。

從跨國糖尿病巨頭禮來的布局來看，細(xì)胞療法在糖尿病市場前景可觀。華中科技大學(xué)血液病學(xué)研究所副所長梅恒在接受 21 世紀(jì)經(jīng)濟報道記者采訪時表示，細(xì)胞療法在代謝性疾病方面具有巨大的市場潛力。

“糖尿病是胰島細(xì)胞出了問題，無論是哪種類型的胰島細(xì)胞，它們都與免疫功能的異常有關(guān)。如果免疫功能細(xì)胞被敲除，胰島功能可以重建，代謝性疾病也得到了有效治療。如果說抗體藥物在上個世紀(jì)改變了治療方法，那么在這個時代，精準(zhǔn)的過繼性細(xì)胞免疫療法可能為治療帶來新的突破。”梅恒說。

糖尿病迎來細(xì)胞療法

糖尿病是世界上導(dǎo)致死亡和殘疾的第八大原因，影響著各國、各年齡組和不同性別群體。全球這種疾病患者數(shù)量的指數(shù)級增長對全世界公共衛(wèi)生和醫(yī)療保健系統(tǒng)構(gòu)成了緊迫的挑戰(zhàn)。

英國《柳葉刀》周刊和《柳葉刀·糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)雜志》最近發(fā)表的一系列關(guān)于全球和美國糖尿病問題的文章指出，到 2050 年，全球糖尿病患者人數(shù)預(yù)計將超過 13.1 億，這將在未來幾十年產(chǎn)生持久影響，包括種族和地理區(qū)域在內(nèi)的全球結(jié)構(gòu)性不平等正在迅速加劇這場危機。糖尿病作為一個重大的全球公共衛(wèi)生問題，給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。此外，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會的數(shù)據(jù)顯示，2021 年糖尿病導(dǎo)致的全球衛(wèi)生支出約為 9660 億美元；預(yù)計到 2045 年，這一數(shù)字將超過 10540 億美元。

I 型糖尿病是一種慢性疾病，通常發(fā)生在兒童和年輕人身上，它是由自身免疫系統(tǒng)攻擊胰島素產(chǎn)生細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素缺乏而引起的。目前，一些 I 型糖尿病患者在使用胰島素預(yù)防高血糖時，往往會糾正到過低的血糖水平，從而導(dǎo)致低血糖。有些人可能會出現(xiàn)無意識低血糖，他們可能無法注意到血糖下降，因此無法采取干預(yù)措施防止血糖進(jìn)一步下降。

美國食品藥品監(jiān)督管理局生物制品評估與研究中心的 Peter Marks 在一份新聞稿中表示，患者嚴(yán)重低血糖是非常危險的，可能會導(dǎo)致意識喪失或癲癇發(fā)作，從而造成傷害。基于此，FDA批準(zhǔn)的首個治療 I 型糖尿病的細(xì)胞療法有望為 I 型糖尿病患者和復(fù)發(fā)性嚴(yán)重低血糖患者提供更多的治療選擇，從而幫助患者達(dá)到理想的血糖控制水平。

公開資料顯示，Lantidra 細(xì)胞療法是從捐贈者那里提供胰腺組織，然后分離純化胰島細(xì)胞。目前，臨床上 90% 的胰島移植手術(shù)是經(jīng)皮肝門靜脈穿刺注射胰島細(xì)胞，肝臟是這些移植物的新家園，存活的胰島細(xì)胞可以獨立調(diào)節(jié)血糖水平。術(shù)后免疫抑制治療是必要的。

FDA 對 Lantidra 細(xì)胞療法的批準(zhǔn)主要基于兩項臨床試驗。在這兩項試驗中，30 名參與者接受了一到三次藥物注射。大約 70% 的人在 1年或更長時間內(nèi)不再需要注射胰島素，30% 的人在 5 年以上的時間內(nèi)不再不需要注射胰島素。

在 Lantidra 獲批上市之際，許多公司也在加快布局。美國國立衛(wèi)生研究院臨床試驗注冊網(wǎng)站 ClinicalTrials 顯示，截至目前，全球正在開展 351 項細(xì)胞治療糖尿病的臨床試驗。

其中，禮來的合作伙伴 Sigilon Therapeutics 是強勁的布局者之一。早在 2018 年，禮來就向 Sigilon 提供了 6300 萬美元的初始投資和股權(quán)投資，將其研究療法開發(fā)成 I 型糖尿病的功能性治療。SIG-002 是禮來與 Sigilon 合作的主要資產(chǎn)，預(yù)計將在今年 IND 之前完成驗證研究，并于 2024 年提交給 IND。

根據(jù)此次公開收購的條款，禮來將以每股 14.92 美元的價格收購流通股票，外加每股 111.64 美元收購不可交易的有價值權(quán)利，交易總額超過 3 億美元。消息公布后，Sigilon 的股價在交易前飆升了 470%。這筆交易預(yù)計將于今年第三季度完成。

一位券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對 21 世紀(jì)經(jīng)濟報道記者表示，考慮到 2021 年中國糖尿病藥物市場規(guī)模已達(dá)到 670 億元左右，跨國藥企掘金 I 型糖尿病市場的前瞻性值得肯定。面對糖尿病領(lǐng)域巨大且未得到滿足的治療需求，糖尿病患者需要“更好的藥物”。然而，由于細(xì)胞治療藥物的高昂價格，既有高昂的定價體系，也有巨大的市場需求。作為一種高價藥，如何將其商業(yè)化，進(jìn)一步搶占市場份額，也將成為企業(yè)未來需要關(guān)注的焦點。

創(chuàng)新療法落地商業(yè)化難度大

在糖尿病布局上，除了細(xì)胞治療，禮來還持有 Trulicity（度拉糖肽）、Mounjaro（替爾泊肽）、Humulin（重組人胰島素）、Humalog（賴脯胰島素）和Jardiance（恩格列凈）。根據(jù)禮來公司發(fā)布的 2022 年財報數(shù)據(jù)顯示，該公司全年總收入為 285.41 億美元，同比增長 1%。糖尿病業(yè)務(wù)組合貢獻(xiàn)了 138.29 億美元的收入，占禮來總收入的 48.5%。

但需要注意的是，禮來 GLP-1 受體激動劑度拉糖肽的增長率自 2021 年以來有所下降。其競品諾和諾德 GLP-1 業(yè)務(wù)的年收入為 833.71 億丹麥克朗（約合 122.44 億美元），同比增長 56%。此外，有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，到 2030 年，I 型糖尿病的市場規(guī)模有望超過 70 億美元，禮來自然不會缺席，細(xì)胞治療的布局也將成為禮來糖尿病新的市場增長點。

然而，細(xì)胞治療市場并不像想象中那么容易。在談到細(xì)胞治療的市場前景時，一位藥企高管在接受 21 世紀(jì)經(jīng)濟報道記者采訪時表示，在臨床治療領(lǐng)域，細(xì)胞治療肯定會成為越來越主流的治療方法，但目前行業(yè)發(fā)展還處于早期階段。細(xì)胞治療是一種技術(shù)復(fù)雜、生產(chǎn)成本高、相對個性化的治療方法，對于患者的可及性和整個市場的未來規(guī)模方面還存在一些不確定性。

根據(jù)弗若斯特沙利的數(shù)據(jù)，自 2015 年以來，全球細(xì)胞治療行業(yè)一直在快速發(fā)展。從 2016 年到 2020 年，市場規(guī)模從 5040 萬美元增加到 20.8 億美元，預(yù)計到 2025 年，全球細(xì)胞治療市場規(guī)模將達(dá)到近 305.4 億美元。盡管在中國進(jìn)行的臨床研究很多，但在中國推出并商業(yè)化的產(chǎn)品很少，這也反映了研究和產(chǎn)出之間的不平衡。

此外，據(jù)沙利文統(tǒng)計，截至 2022 年 11 月底，國家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn) 200 多個用于細(xì)胞基因治療的新藥臨床試驗許可證，但只有極少數(shù)推進(jìn)至注冊臨床 II 期或關(guān)鍵臨床研究階段。細(xì)胞治療藥物的適應(yīng)癥分布也集中在癌癥領(lǐng)域。如何在競爭中脫穎而出，快速推進(jìn)注冊臨床研究，并在未來取得商業(yè)成功，是許多企業(yè)需要考慮的重要問題。

從研發(fā)渠道來看，醫(yī)藥行業(yè)約 13% 的產(chǎn)品屬于細(xì)胞療法，但目前產(chǎn)品數(shù)量不足 1%。該行業(yè)仍處于快速增長階段，是繼小分子和大分子之后的跨代類別。例如，我們還需要關(guān)注細(xì)胞治療產(chǎn)品擴展在新適應(yīng)癥和工藝創(chuàng)新方面的進(jìn)一步突破。這家制藥公司的高管強調(diào)，細(xì)胞治療的成本仍然很高，提高患者的用藥可及性仍然是一個主要方向。下一步，需要進(jìn)一步關(guān)注擴大市場應(yīng)用前景，行業(yè)需要在腫瘤的基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索更多疾病領(lǐng)域的發(fā)展可能性。

此外，上海藥品審評核查中心副主任李香玉此前指出，細(xì)胞治療產(chǎn)品已經(jīng)走過了業(yè)內(nèi)人士質(zhì)疑其安全性和有效性的階段。在企業(yè)開發(fā)的細(xì)胞基因治療產(chǎn)品的安全性和有效性得到提高后，近年來批準(zhǔn)的基因治療產(chǎn)品數(shù)量有所增加。在現(xiàn)有的細(xì)胞治療市場中，絕大多數(shù)商業(yè)化和市場化的細(xì)胞治療產(chǎn)品都是針對相對集中的靶點，這也引起了人們對差異化靶點產(chǎn)品的關(guān)注。

“需要注意的是，國家層面對細(xì)胞基因治療產(chǎn)品的監(jiān)管也越來越嚴(yán)格。例如，細(xì)胞治療產(chǎn)品的 GMP 與傳統(tǒng)生物制品相比具有一定的特異性，例如一次性裝置的數(shù)量多，并且生產(chǎn)過程應(yīng)注重剪切力。此外，還要考慮細(xì)胞的穩(wěn)定性、工藝的穩(wěn)定性和供體的變異性。”李香玉強調(diào)。

公司如何應(yīng)對這些情況？上述分析師還指出，中國細(xì)胞治療產(chǎn)品之所以無法進(jìn)入紅海市場，是因為與抗體藥物和化學(xué)靶向藥物相比，研發(fā)壁壘相對較高。然而，許多制藥公司在申報注冊臨床-注冊臨床-獲批上市等各種環(huán)境中都面臨著工藝壁壘。這也使得不少藥企因為工藝不過關(guān)最終在審評環(huán)節(jié)終止，浪費了大量的精力和資源。此外，目前細(xì)胞治療的總體滲透率高于預(yù)期，但總體滲透率仍然很低。因此，企業(yè)在這一賽道上的布局仍需綜合考慮。

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