患者家屬自述：“我父親癌癥晚期，一線治療已經耐藥了，沒有基因突變。醫生推薦最新的 PD-1 抑制劑免疫療法，聽說效果很好，但現在使用是否為時過早？有人建議嘗試其它治療方法，如果都無效，再改用免疫療法。”

我們經常看到類似的問題：免疫療法應該盡早使用還是作為最后手段？這個問題過去很難回答，但隨著我們追蹤患者的時間越來越長、數據越來越多，答案現在非常清楚：“如果條件允許，免疫療法不應該留到最后，最好盡早使用！”

01 為什么免疫治療越早越好？

免疫療法的原理決定了免疫療法治療越早越好！

傳統的治療方法通常直接靶向癌細胞，如原發病灶的手術切除、放化療對癌癥細胞的直接殺傷、阻斷癌細胞基因突變途徑的靶向藥物等。然而，免疫療法與它們不同，免疫療法通過解除免疫細胞的抑制或激活免疫細胞本身來間接殺死癌細胞。

免疫療法具有“長效性”，專業術語叫“生存拖尾效應”，這意味著免疫療法一旦生效，就會持續生效，使患者獲得長期的生存效益，并且與免疫療法能夠存活的年數密切相關。

產生這種效果的主要原因是免疫細胞的“記憶功能”。特別是免疫 T 細胞，這種細胞在發揮作用后，一部分會發育為記憶性 T 細胞，當腫瘤再次遇到記憶 T 細胞時，它們表現出強大而有效的免疫反應，并可以在免疫監測和殺死靶細胞方面發揮作用。帕博利珠單抗晚期黑色素瘤的長期治療方案充分證明了這種“長效性”，并在其他多項試驗中繼續發揮作用。

因此，不管是短期殺死癌細胞，還是長期控制腫瘤復發，有效免疫治療的必要條件都是健康的免疫系統。

什么時候免疫系統比較健康呢？當然是越早越健康。

發表在國際期刊《Front Immunol》上的一篇綜述表明，術后應激反應會損害免疫系統的功能；放療和化療的使用對免疫系統也有抑制作用，降低免疫細胞的數量和腫瘤殺傷活性，這也是患者在接受常規治療后經常變得虛弱的原因；此外，腫瘤患者心理負擔重，容易抑郁，也會導致免疫細胞功能減弱。

注：手術、放化療、抑郁都是導致免疫功能障礙的因素

許多患者在接受多次常規治療后，免疫細胞狀態已經很差，很難通過免疫療法重新激活，導致效果不佳。

02 先用免疫治療患者總生存期更長

面對癌癥，很多患者仍然是在束手無策之下才會選擇免疫治療。在手術、化療和靶向藥物之前應用免疫療法真的會更好嗎？答案是肯定的。

發表在 JAMA ONC 雜志上的一篇經典文獻對參與 25 項臨床試驗大數據提供了確鑿證據，這些試驗涉及 2 萬多名非小細胞肺癌患者。

注：免疫治療與靶向治療不同順序用藥后療效的對比

（左為免疫治療，右為靶向治療）

從圖中可以看出，兩個靶向治療組的生存曲線非常相似，表明首先或之后使用靶向藥物對生存的影響相似，但免疫藥物完全不同。正如你所看到的，免疫治療試驗組（先使用免疫藥物，失敗后再使用其他藥物）的總生存時間明顯高于對照組（先用其它藥，失敗后再用免疫藥），患者的總體死亡風險降低了 30% 以上。這證明免疫藥物和靶向藥物是非常不同的，先用還是后用的有效性存在差異。早期使用免疫藥物更有利于生存。

許多臨床試驗發現，健康患者使用免疫藥物更有效。例如，2016 年，在世界肺癌大會上宣布的 O 藥物臨床試驗（代號 CheckMate153）結果顯示，PS 0 或 PS 1 患者從免疫療法中獲益要比 PS 2 患者好得多。（ECOG PS，ECOG 身體狀況評分標準，評分越低，身體狀況越好。）

注：身體狀況不同，免疫治療效果也不同

一般來說，患者的身體狀況在后期會惡化，尤其是在使用化療和其他藥物時。三線治療的患者通常比一線或二線治療的情況更糟。這些數據也支持盡早使用免疫藥物，不要等到最后，身體差到不行再想起死回生。此外，一些患者最終可能沒有機會嘗試其他藥物，這對快速發展的癌癥類型尤為重要。比如統計顯示，中國患者中 75%的 中晚期肺鱗癌會接受正規一線治療，但只有 28% 患者能用到二線治療，而有機會接受三線治療的則不到 5%。

03 免疫細胞與常規手段聯用，1+1>2

什么是免疫治療？

我們身體中的許多正常細胞都有突變的可能性，這意味著它們可能成為癌細胞。但我們大多數人不會產生癌細胞，因為我們每個人都有強大的免疫系統，可以監測腫瘤并及時發現和消除病變的癌細胞。

然而，有些人的免疫系統存在先天缺陷，導致免疫力相對較低。此時，狡猾的腫瘤細胞會利用免疫系統中的漏洞，并隨著時間的推移逐漸發育和生長。當這些腫瘤細胞生長成更大的腫瘤組織時，它們會對免疫系統產生強大的抑制物質，如腫瘤標志物，進一步降低免疫功能，使腫瘤繼續發展和生長。

一旦腫瘤形成，患者的免疫系統和抗腫瘤能力就會下降，而免疫療法就是幫助患者找到方法堵住自己的免疫漏洞，從而阻斷腫瘤。這是免疫療法的基本概念。

免疫治療的方法有哪些？

細胞因子藥物：

細胞因子是免疫細胞激活后產生的一些有效成分。這些成分可以激活免疫系統中的免疫細胞，例如我們在臨床實踐中使用的白細胞介素-2、γ-干擾素和胸腺肽屬于這類物質——通過制藥工藝純化制造出成品供癌癥患者使用。然而，這些細胞因子藥物半衰期短，尚未形成治療腫瘤的主力軍。

抗體藥物：

第二種免疫治療方法是抗體藥物。有許多類型的抗體藥物用于治療腫瘤，如治療B細胞淋巴瘤的美羅華，治療結腸癌的貝伐單抗……它們是通過識別腫瘤上相對特異標志，進而激活免疫系統中的殺傷性細胞或補體把腫瘤直接消滅。這就是絕大多數抗體藥物治療腫瘤的原理。

最近最受歡迎的抗腫瘤明星藥物 PD-1 抗體也屬于抗體藥物的范疇。PD-1 抗體和其他抗體藥物的作用機制完全不同。狡猾的腫瘤可以通過產生一些抑制物質來麻痹免疫系統，有些腫瘤甚至有特殊的武器。它的細胞膜上有一種名為 PDL-1 的分子，可以抵抗免疫細胞。腫瘤通過 PDL-1 逐漸誘導殺傷細胞上一種名為 PD-1 的分子的表達。一旦結合，它就會激活免疫細胞的自殺機制，導致它們失去攻擊腫瘤的能力。這就像汽車上的剎車，簡單地說，這意味著腫瘤細胞使用 PDL-1 對 PD-1 施加剎車。

因此，科學家發明的 PD-1 抗體與免疫細胞的 PD-1 結合，相當于松開了剎車。此時，殺傷淋巴細胞將重新獲得殺傷腫瘤的能力，這是 PD-1 治療腫瘤機制的顯著差異。

大多數免疫療法的臨床副作用相對較小，但 PD-1 相對獨特，因為它將 PD-1 抗體注射到身體激活的殺傷性免疫細胞中，使其可控性相對較弱。因此，一旦 PD-1 治療有效，患者的免疫系統就會被激活并釋放大量細胞因子，從而引發“細胞因子風暴”。所謂的細胞因子風暴實際上是一種嚴重的免疫或炎癥反應。

免疫系統被過度激活，導致免疫細胞和癌細胞之間發生強烈火災。細胞因子是免疫細胞發射的子彈之一，最初控制在一定范圍內，并在不傷害平民的情況下巧合地殺死癌細胞。然而，如果戰斗過于激烈，火焰熊熊，流彈橫飛，就有可能燒毀房屋，殺死無辜的難民，甚至傷害自己的友軍。這就是細胞因子風暴，其中最重要的細胞因子是白介素-6、白介素-8、白介素-10、白介素-1 和干擾素α 等。因此，在使用 PD-1 的過程中，我們需要找到控制免疫激活引起的“細胞因子風暴”的方法。當然，接受 PD-1 抑制劑治療的患者經歷細胞因子風暴的情況相對罕見。

細胞治療：

免疫治療第三類就是細胞治療。利用患者血液提取免疫細胞，在體外增殖，特異性培養，然后將其回輸到人體，以達到殺死腫瘤細胞的目的。

我們體內有許多抗腫瘤細胞成分，增加它們的數量也可以增強身體的抗腫瘤效果。同樣，免疫細胞治療對患者的身體狀況也有基本要求，這與培養細胞的最終數量和活性有關。

特異性細胞療法，如 CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL 等，目前大多處于安全性和有效性的初步研究中；廣譜性細胞療法，如 NK、CIK 和 DC-CIK，已經研究了近三十年，有相對充分和徹底的實驗數據。NK、CIK、DC-CIK 細胞治療結合常規治療，可有效降低常規治療的副作用，促進免疫細胞輸注，快速恢復免疫功能，有效清除殘留腫瘤細胞，延長患者生存期，達到 1+1>2 的效果！

在過去的兩年里，有一種非常流行的細胞治療方法，叫做 CAR-T 技術，它是一種人工制造的殺傷細胞。我們知道，在殺死細胞時，它們需要能夠找到腫瘤的靶點，但在人類免疫系統中，能夠準確識別腫瘤的靶細胞仍然非常少。因此，科學家們正在考慮有沒有可能為這些殺傷細胞配備一雙眼睛、裝上一根天線，以更準確地識別腫瘤細胞，從而提高殺傷的準確性和效率。因此，科學家們將能夠識別 B 細胞的抗體或 TCR 基因蛋白裝載到殺傷細胞中，以治療難治性淋巴瘤，并通過臨床試驗取得了巨大成功。因此，CAR-T 技術已經成為細胞治療的一個非常重要的分支。

發表在《Oncotarget》上的一項薈萃分析研究總結了中國人群中 29 項 CIK/DC-CIK 細胞治療臨床研究的結果。DC-CIK 免疫療法用于 20 項試驗，其余 9 項試驗使用 CIK 細胞，共納入 2610 例結直腸癌患者，1300 例接受 CIK/DC-CIK 聯合一線化療，1310 例患者接受單純化療。

在 29 項研究中，接受聯合治療的患者（聯合組）的總生存率（OS）和無病生存率（DFS）高于單獨接受化療的患者（單獨化療組）。聯合組患者的完全緩解率（CR）、部分緩解率（PR）、總緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）顯著升高，而疾病進展率顯著降低。在 CIK/DC-CIK 處理后，CD3+、CD3-CD56+、CD3+CD56+ 和 CD16+CD56+ 細胞的百分比和 CD4+/CD8+ 比值顯著增加，有助于提高患者的抗腫瘤能力。

大數據顯示，將一線化療與免疫細胞相結合，可以有效增強患者的抗腫瘤能力，提高患者的生活質量，顯著提高病情緩解率和疾病控制率，具有良好的治療效果。

細胞采集和回輸的時間越早，自體免疫細胞的活性就越強，聯合使用效果最好。我們中國人勤儉節約，把好事存到最后的習慣性思維未必是正確的選擇。請相信科學，相信統計，積極預防和抗擊癌癥，不要錯過治療的最佳時機！

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