CAR-T療法就是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，英文全稱Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy。這是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向療法，近幾年通過優(yōu)化改良在臨床腫瘤治療上取得很好的效果，是一種非常有前景的，能夠精準(zhǔn)、快速、高效，且有可能治愈癌癥的新型腫瘤免疫治療方法。

T細(xì)胞也叫T淋巴細(xì)胞，是人體白細(xì)胞的一種，來源于骨髓造血干細(xì)胞，在胸腺中成熟，然后移居到人體血液、淋巴和周圍組織器官，發(fā)揮免疫功能。其作用相當(dāng)于人體內(nèi)的“戰(zhàn)士”，能夠抵御和消滅“敵人”如感染、腫瘤、外來異物等。

在實(shí)驗(yàn)室，技術(shù)人員通過基因工程技術(shù)，將T細(xì)胞激活，并裝上定位導(dǎo)航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細(xì)胞這個(gè)普通“戰(zhàn)士”改造成“超級戰(zhàn)士”，即CAR-T細(xì)胞，他利用其“定位導(dǎo)航裝置”CAR，專門識別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并通過免疫作用釋放大量的多種效應(yīng)因子，它們能高效地殺滅腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。

在腫瘤免疫細(xì)胞治療方面，CAR-T是國際上研究最為火熱的腫瘤免疫治療方法，其在白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的治療中展現(xiàn)出驚艷的治療效果，具有廣闊的應(yīng)用空間。在此基礎(chǔ)上，我們一起來盤點(diǎn)一下CAR-T細(xì)胞治療的最新研究進(jìn)展。

近期，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院和其他機(jī)構(gòu)的科學(xué)家通過研究發(fā)現(xiàn)，在國際雜志Nature Communications上發(fā)表的一份題為“A long-acting interleukin-7, rhIL-7-hyFc, enhances CAR-T cells expansion, persistence and anti-tumor activity”的研究報(bào)告中，當(dāng)注入這些轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞時(shí)，使用名為白介素7（IL-7）的免疫增強(qiáng)蛋白進(jìn)行額外治療可能會促進(jìn)抗癌CAR-T細(xì)胞數(shù)量的增加，并更有效地殺死腫瘤細(xì)胞。

研究結(jié)果表明，研究人員或能利用IL-7來增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能從而治療疾病，包括將其與CAR-T細(xì)胞聯(lián)合使用；此外，研究人員還研究了IL-7如何刺激T細(xì)胞來抵御敗血癥（一種針對感染的危及生命的反應(yīng)），后期研究人員將有望利用長效的IL-7來增強(qiáng)T細(xì)胞治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的效力。

近期，在國際雜志Molecular Cancer Therapeutics上發(fā)表的一篇題為“Olfactory Receptor OR2H1 is an effective target for CAR T cells in human epithelial tumors”的研究報(bào)告中，莫菲特癌癥研究中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家通過研究確定了一個(gè)新的CAR-T細(xì)胞潛在靶點(diǎn)OR2H1，這可能有助于抑制肺癌和卵巢癌的生長。

目前，研究人員正在努力識別腫瘤生物標(biāo)志物，以促進(jìn)CAR-T細(xì)胞治療更有效地治療實(shí)體瘤。研究人員的目標(biāo)是找到一種可以在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)但在正常細(xì)胞中不表達(dá)的標(biāo)記物，以減少潛在的不必要的副作用的發(fā)生。研究人員Jose Conejo Garcia說，我們重點(diǎn)研究了一種稱為嗅覺受體的蛋白質(zhì)家族，該家族在鼻腔中表達(dá)，促進(jìn)嗅覺感知；在實(shí)驗(yàn)過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)OR2H1蛋白也在多種實(shí)體瘤中表達(dá)，包括4%的結(jié)直腸癌樣本到69%的膽囊癌樣本。重要的是，在所有檢查的正常組織中，僅在睪丸中發(fā)現(xiàn)OR2H1，這可能表明OR2H1的這種靶向治療可能對正常細(xì)胞幾乎沒有影響。

隨后，研究人員開發(fā)了對OR2H1蛋白具有特異性的CAR-T細(xì)胞。OR2H1 CAR-T細(xì)胞可以殺死表達(dá)OR2H1的肺癌和卵巢癌細(xì)胞，但對健康細(xì)胞沒有影響。此外，OR2H1 CAR-T細(xì)胞在受到人類腫瘤攻擊的免疫缺陷小鼠中也具有一定的抗腫瘤作用。在不同OR2H1水平的肺癌和卵巢癌小鼠模型中，研究人員觀察到了某些腫瘤抑制作用，包括對化療耐藥的卵巢癌細(xì)胞。這些綜合數(shù)據(jù)表明，OR2H1可能是實(shí)體瘤CAR-T細(xì)胞治療的有效靶點(diǎn)，研究人員希望這些初步研究結(jié)果有望幫助開發(fā)用于各種實(shí)體瘤患者的OR2H1 CAR-T細(xì)胞。

研究結(jié)果表明，重新定向針對表達(dá)OR2H1的腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞或許代表了一種潛在的癌癥療法，其或有望治療多種上皮性癌癥，同時(shí)或許會產(chǎn)生一部分可接受的療法所帶來的毒性作用。

近日，Armin Rehm團(tuán)隊(duì)在Molecular Therapy期刊發(fā)表了題為“EBAG9-silencing exerts an immune checkpoint function without aggravating adverse effects ”的研究論文。

本研究進(jìn)一步驗(yàn)證了以前的研究結(jié)果，證實(shí)了抑制EBAG9基因可以幫助CAR-T或TCR-T治療更快更徹底地清除腫瘤細(xì)胞，這為CAR-T和TCR-T徹底治愈腫瘤帶來了新的機(jī)遇。

在一項(xiàng)新的研究中，由洛杉磯加利福尼亞大學(xué)的Anusha Kalbasi博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)與斯坦福大學(xué)和賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員合作，發(fā)現(xiàn)了一種合成的IL-9受體，該受體使這些抗癌T細(xì)胞在無需化療或放療的情況下發(fā)揮作用。他們指出，斯坦福大學(xué)克里斯托弗·加西亞博士實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)的攜帶這種合成IL-9受體的T細(xì)胞對小鼠腫瘤具有很高的療效。相關(guān)研究結(jié)果于2022年6月8日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Potentiating adoptive cell therapy using synthetic IL-9 receptors”。

Kalbasi說，“當(dāng)T細(xì)胞通過這種合成的IL-9受體發(fā)送信號時(shí)，它們獲得了新的功能：它們不僅可以幫助它們打敗現(xiàn)有的免疫系統(tǒng)，還可以更有效地殺死癌細(xì)胞。在此之前，患者努力接受毒性化療，只是為了破壞其現(xiàn)有的免疫系統(tǒng)，這樣T細(xì)胞療法就有機(jī)會進(jìn)行斗爭。但有了這項(xiàng)新技術(shù)，就可能會給予T細(xì)胞治療，而沒有必要提前破壞現(xiàn)有的免疫系統(tǒng)。”

在一項(xiàng)新的實(shí)驗(yàn)中，美國國家癌癥研究所和普羅維登斯癌癥研究所的研究人員增強(qiáng)了他們的免疫細(xì)胞的功能，并強(qiáng)調(diào)了未來治療各種癌癥的潛在新方法。Kathy Wilkes是一位患有晚期胰腺癌的女性，她發(fā)現(xiàn)自己的腫瘤急劇縮小。相關(guān)研究結(jié)果于2022年6月2日發(fā)表在NEJM期刊上，標(biāo)題為“Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cance”。

他們從Kathy Wilkes的血液中提取T細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室對其進(jìn)行基因改造以表達(dá)這種TCR，然后在體外培養(yǎng)出數(shù)十億表達(dá)這種TCR的T細(xì)胞，即TCR-T細(xì)胞。輸注產(chǎn)生的TCR-T細(xì)胞六個(gè)月后，她的腫瘤縮小了72%。Kathy Wilkes說，最近的測試表明她的病情仍然穩(wěn)定。

在一項(xiàng)新的研究中，來自梅奧診所、凱斯西儲大學(xué)和克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心的研究人員研究了以CD19為靶點(diǎn)的嵌合抗原受體T細(xì)胞治療非霍奇金淋巴瘤患者緩解率下降的原因。相關(guān)研究結(jié)果于2022年5月12日在Cancer Discovery期刊上在線發(fā)表。本文標(biāo)題為“Sequential single cell transcriptional and protein marker profiling reveals TIGIT as a marker of CD19 CAR-T cell dysfunction in patients with non-Hodgkin's lymphoma”。

Hwang博士說，最近的長期隨訪數(shù)據(jù)表明，非霍奇金淋巴瘤患者的CAR-T細(xì)胞治療成功率可能正在下降。在這種情況下，持續(xù)緩解率在30%-40%之間。因此，識別預(yù)測性生物標(biāo)記物來測量CAR-T細(xì)胞的耐藥性至關(guān)重要，這樣我們可以更好地為患者提供有效的治療。

這些作者在CAR-T細(xì)胞注射到患者體內(nèi)之前和注射到患者體內(nèi)后的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)生成了單細(xì)胞RNA和蛋白質(zhì)測序數(shù)據(jù)。Hwang博士說，這項(xiàng)新研究產(chǎn)生了133000多個(gè)單細(xì)胞表達(dá)譜，他們利用這些數(shù)據(jù)開發(fā)并應(yīng)用計(jì)算方法來分析與治療反應(yīng)相關(guān)的CAR-T細(xì)胞的單細(xì)胞水平RNA或蛋白質(zhì)表達(dá)模式。

通過這些計(jì)算，作者發(fā)現(xiàn)一種稱為TIGIT的基因在注射到對CAR-T細(xì)胞治療無反應(yīng)的患者體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞中高度表達(dá)。他們還證實(shí)TIGIT導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞失效和功能障礙。他們發(fā)現(xiàn)用CAR-T細(xì)胞療法阻斷TIGIT可以提高體內(nèi)研究的治療效果。

在一項(xiàng)針對小鼠的新研究中，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種癌癥治療方法，使用患者自己的轉(zhuǎn)基因免疫細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞，如果可以通過口服藥物打開或關(guān)閉，則更安全、更有效。相關(guān)研究結(jié)果于2022年5月12日發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Enhanced safety and efficacy of protease-regulated CAR-T cell receptors”。

這些作者設(shè)計(jì)了一種稱為SNIP CAR-T的轉(zhuǎn)基因CAR-T細(xì)胞療法，該療法被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于人類的抗肝炎口服藥物激活。如果沒有這種藥物，SNIP CAR-T細(xì)胞就沒有活性。

鑒于這種引發(fā)SNIP CAR-T細(xì)胞活性的口服藥物已被FDA批準(zhǔn)上市，這些作者希望在未來24個(gè)月內(nèi)對實(shí)體瘤患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

當(dāng)這些作者在小鼠身上測試SNIP CAR-T細(xì)胞對抗實(shí)體癌的能力時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)它們比傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞療法更有效——在許多情況下，他們治愈了被稱為髓母細(xì)胞瘤的腦癌或被稱為骨肉瘤的骨癌小鼠。

令人驚訝的是，這些作者還發(fā)現(xiàn)，調(diào)整格佐匹韋的劑量使CAR-T細(xì)胞更具辨別力，其殺傷力集中在靶分子含量高的癌細(xì)胞上，而對靶分子含量低的正常組織沒有影響。他們說，設(shè)計(jì)CAR-T細(xì)胞以識別也出現(xiàn)在健康細(xì)胞表面的靶分子的能力可能會改變治療人類實(shí)體瘤的能力。

在一項(xiàng)新的臨床前研究中，威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)基因免疫細(xì)胞（T細(xì)胞）成功地靶向可能導(dǎo)致急性髓系白血病（AML）復(fù)發(fā)的特定癌細(xì)胞，即白血病干細(xì)胞，并證實(shí)了該方法在急性髓系白血病動物模型中的有效性。這種新的細(xì)胞療法目前正在進(jìn)行一期臨床試驗(yàn)，這可能最終幫助AML患者保持無癌狀態(tài)。相關(guān)研究結(jié)果最近發(fā)表在《自然通訊》雜志上，論文標(biāo)題為“Allogeneic TCRαβ deficient CAR T-cells targeting CD123 in acute myeloid leukemia”。

在這項(xiàng)新的研究中，作者讓稱為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞產(chǎn)生嵌合抗原受體（CAR），使T細(xì)胞能夠識別癌細(xì)胞表面的特定標(biāo)記。就本研究而言，CAR與白血病干細(xì)胞表面的CD123分子結(jié)合，使表達(dá)這種CAR（CAR-T）的T細(xì)胞能夠發(fā)現(xiàn)并攻擊白血病干細(xì)胞。

當(dāng)這些作者在急性髓系白血病小鼠模型中測試UCART123細(xì)胞時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)該療法有效地消除了白血病細(xì)胞并延長了生存期。他們還設(shè)計(jì)了一種超靈敏的監(jiān)測策略來檢測任何殘留的癌細(xì)胞，并評估UCART123細(xì)胞的持久性。最后，他們證實(shí)UCART123細(xì)胞對白血病細(xì)胞具有特異性，對小鼠正常血細(xì)胞的毒性最小。

Roboz博士說：“這些臨床前研究結(jié)果表明，UCART123細(xì)胞在靶向AML方面具有高度的選擇性和特異性。我們希望古茲曼博士實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的技術(shù)將幫助我們監(jiān)測使用UCART123治療的AML患者，并優(yōu)化其成功率。”

在一項(xiàng)新的研究中，費(fèi)城兒童醫(yī)院的研究人員與Beam Therapeutics合作，開發(fā)并測試了一種使用堿基編輯的“現(xiàn)成”嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）療法，旨在準(zhǔn)確編輯與7CAR8對稱的CAR-T細(xì)胞，并降低其他編輯方法可能帶來不必要和不可預(yù)測結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。

相關(guān)研究結(jié)果最近發(fā)表在Blood期刊上，論文標(biāo)題為“Cytosine Base Editing EnablesQuadruple-Edited Allogeneic CAR-T Cells for T-ALL”。他們發(fā)現(xiàn)7CAR8在多種臨床前模型中對T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）非常有效。T-ALL在復(fù)發(fā)的情況下通常對化療無效，治愈的機(jī)會很低。如果獲得批準(zhǔn)，7CAR8有望成為這些患者的有效和挽救生命的治療方法。

本文合著者、費(fèi)城兒童醫(yī)院兒童癌癥研究中心主任醫(yī)師兼臨床研究主任David T.Teachey博士說，“實(shí)驗(yàn)室研究表明，7CAR8在臨床前模型中具有很高的活性，如果獲得批準(zhǔn)，它可能成為復(fù)發(fā)性或難治性T-ALL兒童和成人的治療藥物。它也可能用于治療其他CD7+惡性腫瘤，如T淋巴細(xì)胞淋巴瘤和急性髓系白血病亞群。基于這些結(jié)果，我們計(jì)劃將7CAR8轉(zhuǎn)化為復(fù)發(fā)性或難治性T-ALL兒童和成人復(fù)發(fā)性或難治性T-ALL臨床治療。這種高度自適應(yīng)的基礎(chǔ)編輯方法也可用于為其他免疫治療靶點(diǎn)構(gòu)建‘現(xiàn)成’的CAR。”

在一項(xiàng)新的研究中，麻省總醫(yī)院（MGH）的研究人員發(fā)現(xiàn)干擾素γ受體（IFNgR）信號通路對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對CAR-T細(xì)胞免疫治療的易感性至關(guān)重要。在其他實(shí)體瘤中也觀察到同樣的現(xiàn)象。這一發(fā)現(xiàn)可以部分解釋為什么液體腫瘤和實(shí)體腫瘤對CAR-T細(xì)胞治療的反應(yīng)非常不同。相關(guān)研究結(jié)果最近發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“CAR T cell killing requires the IFNγR pathway in solid but not liquid tumours”。

為了確定實(shí)體瘤的耐藥途徑，在本文通訊作者兼麻省總醫(yī)院癌癥中心細(xì)胞免疫治療項(xiàng)目主任Marcela Maus博士的領(lǐng)導(dǎo)下，這些作者對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行了全基因組CRISPR基因敲除篩查。

Maus博士說，展望未來，這一發(fā)現(xiàn)為科學(xué)家在臨床實(shí)踐中提供了兩個(gè)機(jī)會。首先，通過靶向IFNgR信號通路來增強(qiáng)T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞結(jié)合的相互作用，CAR-T細(xì)胞治療可能在實(shí)體瘤中產(chǎn)生更好的反應(yīng)。其次，在液體腫瘤中阻斷這一途徑可能有助于減少眾所周知的CAR-T細(xì)胞治療的毒副作用，即細(xì)胞因子釋放綜合征。她補(bǔ)充說：“盡管CAR-T細(xì)胞療法在某些情況下可以取得驚人的效果，并且某些液體腫瘤的治愈率超過40%，但其毒副作用是一個(gè)真正的問題。抑制干擾素在這些癌癥中的作用可能會維持療效，但會減少其毒副作用。”

在一項(xiàng)新的臨床前研究中，圣猶大兒童研究醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種分子機(jī)制，為實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞治療開辟了前景。相關(guān)研究結(jié)果于2022年6月22日在線發(fā)表在Nature期刊上，標(biāo)題為“cBAF complex components and MYC cooperate early in CD8+T cell fate”。

這些作者使用他們發(fā)現(xiàn)的分子信息來提高CAR-T細(xì)胞的功效。他們在CAR-T細(xì)胞激活過程中使用CBAF抑制劑，使其能夠產(chǎn)生更多的記憶性T細(xì)胞。在臨床前模型中，經(jīng)這種cBAF抑制劑處理的CAR-T細(xì)胞比未經(jīng)處理的CAR-T細(xì)胞更好地控制腫瘤生長。經(jīng)這種cBAF抑制劑處理的CAR-T細(xì)胞也存活更長，數(shù)量更多。他們在多種實(shí)體瘤類型中重現(xiàn)了這一令人鼓舞的結(jié)果。這項(xiàng)新的研究首次表明，可以暫時(shí)修飾CAR-T細(xì)胞，以更有效地殺死實(shí)體瘤。

論文合著者、圣猶大兒童研究醫(yī)院免疫科的Hongbo Chi博士說，“cBAF因子是促進(jìn)CAR-T細(xì)胞在癌癥治療中作用的潛在靶點(diǎn)，但我們的研究也表明，通過更好地了解基本免疫生物學(xué)和T細(xì)胞功能，我們可以開發(fā)出更好治療癌癥和其他疾病的藥物。”

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