1型糖尿病，舊稱胰島素依賴型糖尿病，是一種代謝紊亂綜合征，其特征是由于胰島素絕對缺乏引起的高血糖。這種疾病主要是由于通過免疫介導胰腺β細胞的破壞而導致。在一些患者中，可能沒有胰腺β細胞自身免疫性破壞的證據；這被稱為特發性 1 型糖尿病。糖尿病會導致嚴重的慢性并發癥，對患者造成不可逆的多器官損害。這些并發癥包括糖尿病腎病、神經病、視網膜病和心血管疾病。

基于細胞的治療可以通過提供更好的血糖控制來改善糖尿病并發癥。T1D的不同細胞治療策略包括細胞替代、細胞再生和細胞重編程。已經過細胞治療測試的各種干細胞包括造血干細胞 (HSC)、誘導多能干細胞 (iPSC) 和間充質干細胞 (MSC)。

迄今為止，MSCs是臨床試驗中研究主要的細胞群。MSCs的治療能力基于其易于分離、分化成多種細胞類型的能力、低免疫原性、豐富的來源、最小的倫理問題，以及最值得注意的是，它們釋放的生物因子可以緩解受損組織。多項臨床前和臨床研究的結果表明，MSCs應對1型糖尿病有著巨大的治療潛力。其中最常用的是骨髓 (BM) 和臍帶 (UC) 組織。

在一項隨機對照試驗 (RCT) 中，單次移植自體 BM-MSC 在1年的隨訪中顯示出明顯但有限的β細胞功能改善，其中C肽峰值水平增加了約 5%。與單獨接受胰島素的接受者相比，MSC接受者減少了約 5%。沒有觀察到血糖控制或胰島素劑量的改善。在另一項RCT中，接受同種異體 UC-MSC 移植的患者的空腹 C 肽 (FCP) 水平顯著增加（1 年隨訪時增加約 50%），即使在移植后 2年也能改善血糖控制并減少胰島素劑量。盡管兩個 RCT 的治療方案不同，但一個明顯的區別是 MSCs 的組織來源。

MSCs 的異質性導致治療益處的變化，因此近年來引起了越來越多的關注。組織的起源是第一個確定 MSCs 功能異質性的決定因素。來自不同組織的 MSC 在其增殖能力、血管生成潛力和免疫抑制能力方面各不相同。然而，很少有體內研究系統地比較了 MSCs 對特定疾病的治療效果。目前，各種來源的 MSCs 用于臨床試驗，其中 BM-MSCs 和 UC-MSCs 是最常用的類型。確定這兩種類型的 MSC 在治療 T1D 方面是否存在差異將為臨床轉化提供重要證據。

近日，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院內分泌科的研究人員，比較了UC-MSCs 和 BM-MSCs 在 T1D 小鼠模型中的治療效果和機制。隨后又對2009年3月至 2012年7月接受UC-MSC或BM-MSC移植的T1D患者進行回顧性分析，進一步比較其安全性和有效性。

小鼠模型  

在小鼠模型中，注射了鏈脲佐菌素。然后小鼠并用骨髓間充質與臍帶間充質作為對照進行靜脈內治療，測量血糖和血清胰島素。治療后兩周，收集胰腺組織以評估胰島炎和β細胞團。進行流式細胞術以評估小鼠脾臟和胰腺淋巴結中T淋巴細胞的組成。

MSC降低小鼠血糖水平

與對照組小鼠相比，BM-MSC組和UC-MSC組在輸注后4、7、11、14天血糖水平明顯低于對照組。然而，沒有觀察到兩種類型的MSC之間的血糖的顯著差異。

兩者對小鼠體重和血糖的影響

MSC在小鼠中保持β細胞功能

為了研究 BM-MSC 和 UC-MSC 輸注對 β 細胞功能的影響，在 MSC 移植后 14 天對胰島進行免疫組織化學分析，并測量血清胰島素水平。BM-MSC組和UC-MSC組的胰島素陽性區域百分比顯著高于對照組。三組治療后血清胰島素水平均有下降趨勢。在輸血后7天和14天，BM-MSC組和UC-MSC組的血清胰島素絕對水平略高于對照組，但差異不顯著。

兩者對β細胞質量和胰島素產生的影響

MSC對小鼠的免疫調節作用

T1D 是由免疫細胞（主要是自身反應性 T 細胞）浸潤到胰島和自身免疫介導的β細胞破壞而引起的。在對照組小鼠中，只有 8.7% 的沒有發生胰島炎，超過 50% 的胰島表現出嚴重的胰島炎（> 50% 浸潤）或白細胞完全浸潤。BM-MSC組的胰島炎評分略低于UC-MSC組（1.0±0.1vs1.4±0.2，P>0.05）。然而，在上述兩組之間的比較中沒有觀察到顯著差異，表明BM-MSCs和UC-MSCs具有相當的減少NOD小鼠胰島炎的能力。

BM-MSCs或UC-MSCs輸注對NOD小鼠胰島炎的影響

小鼠模型研究總結：在NOD小鼠中，UC-MSC和BM-MSC移植在降低血糖水平和保護β細胞方面表現出相似的效果。檢查胰島自身免疫的調節，UC-MSCs和BM-MSCs在胰島炎減弱、T輔助17細胞減少或調節性T細胞增加方面未觀察到顯著差異。

  人體研究  

2009年3月至2012年7月南京鼓樓醫院共接受MSC移植14例T1D患者；4名患者接受BM-MSC輸血，10名患者接受UC-MSC輸血。此外，14名單獨接受常規胰島素治療的患者作為對照組。所有參與者的平均年齡為18.3±9.3歲，從診斷出T1D到參加本研究的時間范圍為0至12個月。在1年的隨訪期間，任何參與者均未觀察到不良事件。

1年隨訪結束時，MSC治療組4例受者維持臨床緩解（4/14，28.6%），而對照組無1例獲得臨床緩解（P=0.098）。MSC治療組的HbA1c水平顯著降低，而對照組則略有增加（P=0.040）。此外，MSC治療組的每日胰島素劑量顯著低于對照組（P=0.027）。

在1年的隨訪期間，對照組所有患者的C肽水平均下降，而MSC治療組中的4名患者FCP或PCP水平升高。移植后1年的FCP平均水平在對照組中下降了基線水平的61.2%，而接受MSCs治療的患者的基線水平僅下降了36.1%。

此外，PCP的平均水平在對照組中下降了50.4%，在MSC治療組中下降了40.4%。盡管與對照組相比，MSC治療組的FCP和PCP水平降低，但未觀察到顯著差異。

1年隨訪時T1D患者HbA1c、外源性胰島素劑量和C肽的變化

臨床人體研究總結：在T1D患者中，與常規胰島素治療相比，MSC移植顯著降低了血紅蛋白A1c (HbA1c) 水平并減少了胰島素劑量。然而，UC-MSCs和BM-MSCs的治療效果相當，并且它們對患者的內源性β細胞功能也有相似的影響。

  相關結論  

本研究評估并直接比較了UC-MSCs和BM-MSCs在NOD小鼠和T1D患者中的治療潛力。來自兩種組織來源的MSC顯著改善了血糖控制，并可能有助于保持β細胞功能。此外，UC-MSCs治療T1D的療效不遜于BM-MSCs。

臍帶間充質干細胞和骨髓間充質干細胞在改善1型糖尿病血糖控制和保持β細胞功能方面表現出相當的治療效果。考慮到它們的豐富性和更高的細胞產量，臍帶間充質干細胞在臨床應用中似乎比骨髓間充質干細胞更有希望。

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