如果“干細(xì)胞成為什么樣的細(xì)胞才能達(dá)到治療效果”是干細(xì)胞的多向分化機(jī)制發(fā)揮作用，那么“干細(xì)胞釋放什么樣的物質(zhì)才能達(dá)到治療作用”對應(yīng)著干細(xì)胞的另一個重要機(jī)制——旁分泌。

干細(xì)胞分泌 FGF，促進(jìn)成纖維細(xì)胞新生，改善肌膚狀態(tài)；

干細(xì)胞分泌 SDF，能夠抑制細(xì)胞的凋亡，保持年輕狀態(tài)；

干細(xì)胞分泌 IL-6，能夠調(diào)節(jié)免疫平衡，抑制炎癥；

干細(xì)胞分泌 VEGF，能夠促進(jìn)血管的新生，重塑血管。

所謂旁分泌，是指細(xì)胞自身分泌的各種物質(zhì)，包括可溶性細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子、microRNAs、蛋白酶和胞外囊泡等。細(xì)胞外囊泡包括外泌體、微泡及凋亡體。

旁分泌到底能分泌些什么

生長因子

干細(xì)胞可以分泌促血管生成素 1/2（Ang 1/2），血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），胎盤生長因子（PGF），成纖維細(xì)胞生長因子（FGF），血小板生長因子（PDGF），表皮生長因子（EGF），轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-b），胰島素樣生長因子（IGF），生長激素（GH）和肝細(xì)胞生長因子（HGF）等在內(nèi)的多種生長因子。上述干細(xì)胞分泌的生長因子能夠主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞繁殖、支持、存活、遷移、分化等多種細(xì)胞反應(yīng)，為組織再生和器官修復(fù)提供適宜的微環(huán)境。 

細(xì)胞因子

干細(xì)胞能夠產(chǎn)生白介素家族（IL），包括 IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-11、IL-12 等，腫瘤壞死因子家族（TNF），包括 TNF-a，和趨化因子，包括巨噬細(xì)胞炎癥蛋白（MIP-1a）、單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白（MCP-1）等多種細(xì)胞因子，以及一些細(xì)胞因子的受體（配體）。上述干細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子能夠主要參與調(diào)節(jié)代謝、炎癥、細(xì)胞凋亡、防御等過程。 

特異性活性因子

干細(xì)胞還產(chǎn)生一些特異性活性因子，不僅調(diào)節(jié)干細(xì)胞自身的存活、遷移、歸巢和增殖等過程，還調(diào)節(jié)靶組織的功能與修復(fù)。這些因子包括，干細(xì)胞因子（SCF），干細(xì)胞衍生因子（SDF），干細(xì)胞衍生的神經(jīng)干細(xì)胞支持因子（SDNSF）等。 

調(diào)節(jié)肽

干細(xì)胞合成并分泌包括鈉尿肽（NP），包括C型利鈉肽（CNP）、腦鈉素（BNP）和心鈉素（ANP）及其特異性受體等，降鈣素基因相關(guān)肽（CGPR），腎素-血管緊張素系統(tǒng)，內(nèi)皮素（ET）和腎上腺髓質(zhì)素（ADM）等在內(nèi)的多種調(diào)節(jié)肽。上述干細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)肽能夠主要參與涉及細(xì)胞存活與保護(hù)、心血管調(diào)節(jié)等過程，也為組織再生和器官修復(fù)提供穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境。 

旁分泌有哪些作用？

免疫調(diào)節(jié)與抗炎

MSCs 可分泌多種免疫調(diào)節(jié)因子，無論對自體還是同種異體的免疫細(xì)胞，無論對固有免疫細(xì)胞還是獲得性免疫細(xì)胞都能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

臍帶 MSCs 外泌體的內(nèi)源性 miR-181c 能通過抑制 Toll 樣受體 4 信號通路，減弱脂多糖介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，降低中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞數(shù)量，降低 TNF-α、IL-1β 等炎癥因子的表達(dá)，促進(jìn)抗炎因子 IL-10 的表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)。

血管新生

MSCs 在血管新生過程中，主要通過分泌細(xì)胞因子來起作用。MSCs 分泌的血管表皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、HGF、單核細(xì)胞趨化蛋白 1（MCP1）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子 1（SDF1）等對于血管網(wǎng)絡(luò)的重塑發(fā)揮關(guān)鍵作用。

MSCs 外泌體通過直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，或上調(diào)血管生成相關(guān)的生長因子的表達(dá)水平，間接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，從而提升內(nèi)皮細(xì)胞增殖并遷移到傷口區(qū)域的能力，有助于促進(jìn)血管形成。miRNA 是外泌體發(fā)揮促血管生成作用的重要物質(zhì)，miR-31 能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞與內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖、遷移并通過抑制缺氧誘導(dǎo)因子抑制因子（FIH）誘導(dǎo)血管生成。miR-125a 能抑制血管生成抑制劑 Delta 樣配體 4（DDL4）的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的形成，調(diào)節(jié)血管形成。

抑制細(xì)胞凋亡

MSCs 既可以直接產(chǎn)生抑制細(xì)胞凋亡的蛋白，也可以通過旁分泌作用影響細(xì)胞凋亡的信號通路。MSCs 分泌的抗凋亡相關(guān)細(xì)胞因子包括 VEGF、IL-10、HGF、斯鈣素 1（STC1）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）等。

抗氧化

在由四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷模型研究中發(fā)現(xiàn)，MSCs 移植后可顯著增加損傷肝臟組織內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）的表達(dá)水平。暴露于受損肝臟細(xì)胞后，MSCs 大量分泌 SOD 可有效抑制活性氧分子（ROS）的產(chǎn)生，降低肝臟組織內(nèi)的氧化應(yīng)激水平。MSCs 通過分泌 STC-1 調(diào)節(jié)線粒體呼吸鏈，可減少由活性氧介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)細(xì)胞存活。

抗纖維化

研究發(fā)現(xiàn)，MSCs 的抗纖維化作用與免疫調(diào)節(jié)，促進(jìn)血管新生和抗炎等協(xié)同發(fā)揮作用，MSCs 對多種組織纖維化疾病模型都有很好的治療效果。在肺損傷模型的研究中發(fā)現(xiàn)，MSCs 移植后可通過分泌 STC-1 減輕肺纖維化的嚴(yán)重程度。STC-1 通過多種方式抑制組織纖維化，可減少成纖維細(xì)胞膠原蛋白的分泌量，也可通過解偶聯(lián)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上線粒體呼吸鏈來降低活性氧水平，還可以抑制上皮細(xì)胞產(chǎn)生 TGF-β1。 

促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移

基質(zhì)細(xì)胞衍生因子 1（SDF1 又稱為 CXCL12）是研究最多的一種趨化因子配體，通過與 MSCs 表達(dá)的特異性受體 CXCR4 相互作用，介導(dǎo) MSCs 劑量依賴的趨化效應(yīng)。單獨過量表達(dá) CXCR4 的變體蛋白，也可以顯著增強(qiáng) MSCs 的遷移能力。

臍帶 MSCs 外泌體可激活蛋白激酶 b（AKT）信號通路，降低前凋亡蛋白 Bax 的表達(dá)，抑制由熱應(yīng)激引起的皮膚細(xì)胞凋亡，其含有的 Wnt4 蛋白可以激活 Wnt /β-catenin 通路，促進(jìn)增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）、細(xì)胞周期蛋白 D3、N 鈣黏素和 I 型膠原表達(dá)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖。

臍帶 MSCs 外泌體在高細(xì)胞密度情況下，外泌體源的蛋白質(zhì) 14-3-3ζ 通過誘導(dǎo) Hippo 通路效應(yīng)蛋白 YAP 磷酸化，激活 Hippo-YAP，從而反向作用 Wnt /β-catenin 信號通路，還可抑制成纖維細(xì)胞的增殖與遷移，以防組織過度增殖。

營養(yǎng)支持

干細(xì)胞對組織細(xì)胞的營養(yǎng)支持作用主要包括抗凋亡、支持組織固有前體細(xì)胞的增殖、分化及血管形成等，以促進(jìn)移植區(qū)域組織的再生。

正是因為 MSCs 旁分泌作用有著諸多功效，使得 MSCs 治療 100 多種疾病，尤其是一些難治性疾病，具有極大的潛力。同時，也正是因為這一點，目前旁分泌因子移植治療已成為一個熱門的研究領(lǐng)域。

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