2024 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的揭曉，如同夜空中綻放的璀璨煙火，照亮了生命科學(xué)的浩瀚天際。今年，這一至高榮譽(yù)被授予了兩位杰出的科學(xué)家——miRNA 的發(fā)現(xiàn)者，他們的成就為細(xì)胞治療鋪平了道路，開啟了生命科學(xué)的嶄新篇章。

諾獎(jiǎng)之光，璀璨綻放

2024 年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了維克托·安布羅斯（Victor Ambros）與加里·魯夫昆（Gary Ruvkun）。這兩位研究者的貢獻(xiàn)是發(fā)現(xiàn)了微小 RNA（microRNA），并確定了這種分子在基因表達(dá)調(diào)控中起到的重要作用。

miRNA，即微小 RNA，這個(gè)曾經(jīng)鮮為人知的分子，如今成為了生命科學(xué)領(lǐng)域的明星。兩位獲獎(jiǎng)?wù)叩陌l(fā)現(xiàn)，如同打開了一扇通往生命奧秘深處的大門，讓我們得以窺探細(xì)胞世界的奇妙運(yùn)作。

探索 microRNA 與基因調(diào)控

我們體內(nèi)的每個(gè)細(xì)胞都包含相同的遺傳信息，就像一本完整的手冊。那么，為什么肌肉細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞如此不同呢？答案在于基因調(diào)控。通過精確控制基因的打開和關(guān)閉，每種細(xì)胞類型都可以選擇性地使用適合它們的“說明書”。

安布羅斯和魯夫昆對不同細(xì)胞類型如何發(fā)育產(chǎn)生了濃厚的興趣。他們研究了一種名為秀麗隱桿線蟲的小生物。盡管這種線蟲只有 1 毫米長，但它擁有許多類似于更復(fù)雜動(dòng)物的特殊細(xì)胞類型，使其成為研究多細(xì)胞生物組織發(fā)育的有用模型。

注：遺傳信息從 DNA 到 mRNA 再到蛋白質(zhì)的流動(dòng)。我們體內(nèi)所有細(xì)胞的 DNA 中都儲(chǔ)存著相同的遺傳信息。這需要精確調(diào)節(jié)基因活性，以便每種特定細(xì)胞類型中只有正確的基因組合具有活性。

兩位科學(xué)家分別研究了兩種線蟲突變株 lin-4 和 lin-14。這些突變株在發(fā)育過程中表現(xiàn)出異常的基因激活時(shí)間。安布羅斯發(fā)現(xiàn)，lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的負(fù)調(diào)控因子，但具體機(jī)制尚不清楚。

安布羅斯和魯夫昆在各自的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了深入的研究。安布羅斯發(fā)現(xiàn) lin-4 基因產(chǎn)生一種不編碼蛋白質(zhì)的異常短的 RNA 分子。同時(shí)，Lufkun 發(fā)現(xiàn) lin-14 基因的調(diào)控發(fā)生在蛋白質(zhì)合成階段，而不是 mRNA 生成階段。

當(dāng)兩位科學(xué)家比較他們的研究結(jié)果時(shí)，他們驚訝地發(fā)現(xiàn) lin-4 的短序列與 lin-14 mRNA 的一段序列互補(bǔ)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，lin-4 mRNA 通過與 lin-14 mRNA 的互補(bǔ)序列結(jié)合來抑制 lin-14 蛋白的合成。

這一發(fā)現(xiàn)揭示了一種新的基因調(diào)控原理，由一種以前未知的RNA實(shí)現(xiàn)——微小RNA！

注：(A) 線蟲是了解不同細(xì)胞類型如何發(fā)育的有用模式生物。(B) Ambros 和 Ruvkun 研究了 lin-4 和 lin-14 突變。Ambros 證明 lin-4 似乎是 lin-14 的負(fù)調(diào)控因子。(C) Ambros 發(fā)現(xiàn) lin-4 基因編碼一種微小的 RNA，即 microRNA，它不編碼蛋白質(zhì)。Ruvkun 克隆了 lin-14 基因，兩位科學(xué)家意識(shí)到 lin-4 microRNA 序列與 lin-14 mRNA 中的互補(bǔ)序列相匹配。

起初，這一發(fā)現(xiàn)并沒有在科學(xué)界引起太大反響。許多人認(rèn)為，這可能只是線蟲的一種特殊現(xiàn)象，與人類無關(guān)。然而，在 2000 年，Lufkun 的研究小組發(fā)現(xiàn)了由 let-7 基因編碼的另一種微小 RNA。與 lin-4 不同，let-7 基因在整個(gè)動(dòng)物界高度保守。這一發(fā)現(xiàn)引起了科學(xué)界的極大興趣。

如今，我們知道人類基因組編碼 1000 多種微小 RNA，由微小 RNA 介導(dǎo)的基因調(diào)控在多細(xì)胞生物中無處不在。一個(gè)微小 RNA 可以調(diào)節(jié)多個(gè)不同基因的表達(dá)，相反，一個(gè)基因也可能受到多個(gè)微小 RNA 的調(diào)節(jié)，從而協(xié)調(diào)和微調(diào)整個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)。

注：Ruvkun 克隆了 let-7，這是編碼 microRNA 的第二個(gè)基因。該基因在進(jìn)化中是保守的，現(xiàn)在已知 microRNA 調(diào)控在多細(xì)胞生物中是普遍存在的。

微小 RNA 的調(diào)控機(jī)制已經(jīng)存在了數(shù)十億年，使越來越復(fù)雜的生物體能夠進(jìn)化。研究表明，沒有微小 RNA，細(xì)胞和組織就無法正常發(fā)育。

微小 RNA 的異常調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致癌癥，編碼微小 RNA 的基因突變已被發(fā)現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致人類先天性聽力損失、眼睛和骨骼疾病。

注：microRNA 的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)是出乎意料的，它揭示了基因調(diào)控的新維度。

為干細(xì)胞再生和治療鋪平道路

在當(dāng)今生命科學(xué)領(lǐng)域，干細(xì)胞治療作為一種充滿希望的前沿療法，正吸引著眾多科學(xué)家的目光。而其中，微小 RNA（miRNA）的發(fā)現(xiàn)為干細(xì)胞治療帶來了新的曙光，展現(xiàn)出巨大的潛力。

1. 調(diào)控干細(xì)胞特性

   miRNA 在干細(xì)胞的增殖、分化等關(guān)鍵過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，深刻影響著干細(xì)胞的特性。干細(xì)胞作為具有自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞，其行為受到精細(xì)的調(diào)控，而 miRNA 正是這一調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

   miRNA 能夠調(diào)節(jié)包括代謝、生長、發(fā)育、免疫等在內(nèi)的各種生物學(xué)功能，從而對細(xì)胞行為產(chǎn)生廣泛影響。例如，miR-34a 能夠限制多能干細(xì)胞獲得擴(kuò)增的細(xì)胞命運(yùn)潛力，其缺陷可擴(kuò)展干細(xì)胞具有同時(shí)發(fā)育成為胚胎和胚外譜系的發(fā)展?jié)摿?。

   這種對干細(xì)胞特性的調(diào)控作用，為我們在干細(xì)胞治療中實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的細(xì)胞命運(yùn)引導(dǎo)提供了有力的工具。通過調(diào)節(jié)特定 miRNA 的表達(dá)水平，我們可以有針對性地控制干細(xì)胞的增殖和分化方向，使其更好地適應(yīng)不同疾病的治療需求。

2. 增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)

   除了調(diào)控干細(xì)胞特性，miRNA 還在調(diào)節(jié)干細(xì)胞的免疫抑制功能方面發(fā)揮著重要作用。間充質(zhì)干細(xì)胞在受到炎癥因子刺激后，會(huì)上調(diào) miR-155 的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)其對 T 細(xì)胞增殖的抑制作用。這一過程展示了 miRNA 在干細(xì)胞與免疫系統(tǒng)相互作用中的關(guān)鍵角色。

   此外，干細(xì)胞源性外泌體中的 miRNA 通過細(xì)胞間通訊調(diào)節(jié)靶細(xì)胞功能，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。外泌體作為細(xì)胞間通訊的重要載體，攜帶了豐富的 miRNA 等生物活性分子。這些 miRNA 可以被受體細(xì)胞攝取，從而調(diào)節(jié)受體細(xì)胞的功能。在干細(xì)胞治療中，外泌體中的 miRNA 可以通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性，增強(qiáng)干細(xì)胞的免疫抑制功能，為治療免疫相關(guān)疾病提供新的策略。

3. 促進(jìn)組織修復(fù)與再生

   通過調(diào)節(jié)干細(xì)胞功能，miRNA 有助于促進(jìn)受損組織的修復(fù)與再生，為治療多種疾病提供了新途徑。當(dāng)組織受到損傷時(shí)，干細(xì)胞可以被動(dòng)員到損傷部位，通過分化為特定的細(xì)胞類型，參與組織的修復(fù)過程。而 miRNA 可以通過調(diào)控干細(xì)胞的增殖、分化和遷移等行為，促進(jìn)干細(xì)胞更好地發(fā)揮其修復(fù)作用。

   例如，在心肌梗死等心血管疾病中，通過調(diào)節(jié)特定 miRNA 的表達(dá)，可以促進(jìn)心肌干細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)心肌組織的修復(fù)，改善心臟功能。在神經(jīng)損傷等疾病中，miRNA 也可以調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞的分化方向，促進(jìn)神經(jīng)組織的再生。

• 細(xì)胞治療的新希望

  細(xì)胞治療作為一種前沿的醫(yī)療手段，具有巨大的潛力，可以為許多難治性疾病帶來新的希望。然而，細(xì)胞治療的發(fā)展一直面臨著諸多挑戰(zhàn)，其中之一就是如何精確地調(diào)控細(xì)胞的功能和命運(yùn)。

  miRNA 的發(fā)現(xiàn)為解決這一難題提供了有力的工具。通過調(diào)控 miRNA 的表達(dá)，可以實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞的精準(zhǔn)調(diào)控，提高細(xì)胞治療的效果和安全性。

• 個(gè)性化醫(yī)療的未來

  miRNA 的獨(dú)特性質(zhì)，使得它成為了個(gè)性化醫(yī)療的理想選擇。每個(gè)人的 miRNA 表達(dá)譜都有所不同，這為醫(yī)生提供了一個(gè)個(gè)性化的治療靶點(diǎn)。通過檢測患者的 miRNA 表達(dá)水平，醫(yī)生可以制定出更加精準(zhǔn)的治療方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化醫(yī)療的目標(biāo)。

• 多學(xué)科的融合與創(chuàng)新

  miRNA 的研究涉及到生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、化學(xué)等多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域，需要不同領(lǐng)域的科學(xué)家們共同合作，才能推動(dòng)這一領(lǐng)域的不斷發(fā)展。諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的授予，將進(jìn)一步促進(jìn)多學(xué)科的融合與創(chuàng)新，為細(xì)胞治療的發(fā)展注入新的活力。

總之，miRNA 在干細(xì)胞治療中展現(xiàn)出了巨大的潛力。通過調(diào)控干細(xì)胞特性、增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)和促進(jìn)組織修復(fù)與再生，miRNA 為干細(xì)胞治療提供了新的思路和方法。隨著對 miRNA 與干細(xì)胞相互作用機(jī)制的深入研究，我們有理由相信，miRNA 將在未來的干細(xì)胞治療中發(fā)揮更加重要的作用，為人類健康帶來更多的希望。

2024 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的授予，是對兩位 miRNA 發(fā)現(xiàn)者的崇高敬意，也是對整個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域的巨大鼓舞。讓我們共同期待，miRNA 的研究將為細(xì)胞治療帶來更多的突破，為人類的健康事業(yè)開創(chuàng)更加美好的未來。

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