近日，美國德克薩斯大學(xué)的 M.D.安德森癌癥中心發(fā)表了關(guān)于 CAR-T 細胞治療的 6 項總結(jié)，詳細介紹了 CAR-T 細胞療法在臨床上所遇到的問題以及該如何解決。

自 2015 年 M.D.安德森癌癥中心的首個 CAR-T 細胞治療臨床試驗啟動以來，它已經(jīng)為數(shù)百名癌癥患者提供了有效的治療。多年來，通過大量的臨床試驗，已經(jīng)發(fā)現(xiàn) CAR-T 細胞可以通過訓(xùn)練加強患者的免疫系統(tǒng)來發(fā)現(xiàn)和殺死癌細胞。

CAR-T 細胞療法：首先，從癌癥患者的血液中提取能夠保護自己免受癌細胞攻擊的 T 細胞，然后在實驗室中通過添加一種稱為嵌合抗原受體或 CAR 的蛋白質(zhì)來改變細胞，這種蛋白質(zhì)充當(dāng)導(dǎo)航系統(tǒng)，幫助 T 細胞追蹤并殺死癌細胞，這些改變后的 T 細胞，現(xiàn)在稱為 CAR-T 細胞，然后將制備的 CAR-T 細胞增殖并重新注入患者的血液。

到目前為止，全球共有 8 款 CAR-T 產(chǎn)品獲批上市。其中，F(xiàn)DA 批準上市的有 6 款，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準上市 2 款。通過使用 CAR-T 細胞療法，許多癌癥患者取得了顯著的效果，一些患者甚至完全消除了癌癥。

美國德克薩斯大學(xué)（The University of Texas）的 M.D.安德森癌癥中心通過大量 CAR-T 細胞治療癌癥的研究總結(jié)發(fā)現(xiàn)了 6 件事。

總結(jié) 1：副作用可能很嚴重，但可以控制

與其他癌癥治療一樣，CAR-T 細胞治療也會產(chǎn)生副作用。最常見和最嚴重的副作用之一是細胞因子釋放綜合征（CRS），也稱為細胞因子風(fēng)暴。當(dāng)免疫系統(tǒng)對注射的 CAR-T 細胞的反應(yīng)過于強烈時，就會出現(xiàn)這種情況。當(dāng)這種情況發(fā)生時，患者會出現(xiàn)輕微的流感樣癥狀，如發(fā)燒、乏力、肌肉酸痛等，還可能出現(xiàn)更嚴重的癥狀，如血壓下降、組織缺氧，甚至器官衰竭。

細胞因子釋放綜合征是 CAR-T 細胞治療早期的一種特殊個例副作用。然而，據(jù)了解，一種用于青少年關(guān)節(jié)炎的 IL-6 受體拮抗劑——Tocilizumab，已被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療 CRS，其可迅速逆轉(zhuǎn)細胞因子釋放綜合征的發(fā)生。

另一個副作用是免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）：研究發(fā)現(xiàn)，接受 CAR-T 細胞治療后出現(xiàn) ICANS 的患者體內(nèi)的細胞因子顯著升高，大腦中內(nèi)皮受體的激活導(dǎo)致血腦屏障的破壞，進而在大腦中引起巨大的炎癥反應(yīng)。患者可能會出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如定向力、計算能力下降，甚至失語。盡管 CAR-T 細胞治療誘導(dǎo) ICANS 的確切機制尚不清楚，但目前已有治療 ICANS 最有效的治療方法——糖皮質(zhì)激素，大多數(shù)出現(xiàn) ICANS 并發(fā)癥患者會在幾天內(nèi)康復(fù)。

Sherry Adkins 是一名高級執(zhí)業(yè)護士，負責(zé) M.D.安德森癌癥中心淋巴瘤/骨髓瘤科 CAR-T 細胞的臨床試驗，她目睹了這些副作用。她意識到：越早干預(yù)并發(fā)癥，癌癥和并發(fā)癥患者的預(yù)后越好。并發(fā)癥的出現(xiàn)并不能阻止將 CAR-T 細胞療法用于癌癥的治療中。

總結(jié) 2：越早接受治療，預(yù)后結(jié)果越好

過去，CAR-T 細胞療法通常被用作癌癥治療的最后手段，并且只被批準用于化療和干細胞移植失敗的患者。現(xiàn)在，CAR-T 細胞療法的應(yīng)用范圍已經(jīng)擴大，并開始用于已接受過一種無效治療的患者。一些早期臨床試驗數(shù)據(jù)表明，CAR-T 細胞療法在治療某些癌癥方面優(yōu)于其他療法。

M.D.安德森癌癥中心的 Sattva Neelapu 博士領(lǐng)導(dǎo)開展了一項臨床試驗——ZUMA-12。將患有大 B 細胞淋巴瘤患者分為兩部分，一部分患者在治療初始時就接受了 CAR-T 細胞治療，而另一部分患者在腫瘤初期沒有接受 CAR-T 細胞療法。研究發(fā)現(xiàn)，一開始就接受 CAR-T 細胞治療的大 B 細胞淋巴瘤患者的完全緩解率遠高于腫瘤初期未接受 CAR-T 的患者。根據(jù)這項臨床試驗的結(jié)果可見，CAR-T 細胞療法很快將成為某些癌癥的首選治療方法。

總結(jié) 3：可用于治療更多患者

最初，為了達到 FDA 批準的臨床注冊標準，適用于 CAR-T 細胞治療的癌癥患者需要滿足嚴格的要求，例如：在規(guī)定的年齡范圍內(nèi)，沒有合并或合并輕癥慢性疾病，沒有服用會干擾試驗的藥物，沒有懷孕，肝腎功能無異常等，這些標準可能排除了許多需要且只能從 CAR-T 細胞療法中獲益的癌癥患者。

M.D.安德森癌癥中心 Loretta Nastoupil 博士領(lǐng)導(dǎo)開展的臨床試驗表明，不符合 CAR-T 細胞治療資格標準的患者和符合標準的患者在接受 CAR-T 細胞治療后，都顯示出良好的治療效果。此后，患者不再需要接受標準評估來獲得 CAR-T 細胞治療，這也挽救了更多腫瘤細胞已發(fā)生擴散的患者的生命。

總結(jié) 4：需加強抗癌作用的持久性和有效性

研究發(fā)現(xiàn)，許多癌癥患者通過 CAR-T 細胞療法完全治愈，但一些患者在治愈后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。目前仍無法確定治愈后癌細胞復(fù)發(fā)的原因，考慮可能是治療性 CAR-T 細胞在患者體內(nèi)耗盡并停止抗癌作用；或者，未被使用的 CAR 嵌合抗原受體蛋白受到普通 T 細胞排擠；又或者患者體內(nèi)的 CAR-T 細胞被患者的其他藥物和治療方式干擾。

目前，仍有許多問題亟待解決：

• 多次進行 CAR-T 細胞輸注是否比一次更有效？

• 某些藥物是否可以改善或惡化移植于癌癥患者體內(nèi) CAR-T 細胞的持久性和有效性？

• 添加某些基因是否可以加強或減弱 CAR-T 細胞的抗癌能力和持久力？

關(guān)于 CAR-T 細胞持久性和有效性的研究是目前腫瘤相關(guān)研究領(lǐng)域的熱門話題，許多正在進行的研究將不斷更新我們的知識水平。

總結(jié) 5：治療實體瘤的能力有限但正在改善

CAR-T 細胞療法徹底顛覆了既往治療血癌的方法，但其治療實體瘤的能力仍然有限，可能的相關(guān)原因有：

• CAR-T 細胞難以區(qū)分腫瘤細胞和健康細胞；

• CAR-T 細胞靶向的蛋白質(zhì)有時隱藏在腫瘤細胞中以逃避檢測；

• 因為 CAR-T 細胞直接注入血液，更易接近血液中的癌細胞；

• CAR-T 細胞可能會在試圖穿透實體瘤時被耗盡。

為了應(yīng)對這些問題，研究人員正在努力克服這些挑戰(zhàn)，并已在肺癌、乳腺癌和腦腫瘤方面取得了重大進展。目前，已開展大量 CAR-T 細胞治療實體瘤的臨床試驗，相信很快就能看到 CAR-T 細胞療法在對抗實體瘤方面的進展。

總結(jié) 6：臨床應(yīng)用供不應(yīng)求

根據(jù)美國 M.D.安德森癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，美國每年至少有 6 萬名血癌患者無法接受常規(guī)治療，需要更多的 CAR-T 細胞來治療此類患者。然而，目前 CAR-T 細胞的生產(chǎn)速度不夠快，沒有足夠的制造商滿足生產(chǎn)條件。同時，由于用于抗癌治療的 CAR-T 細胞是基于每個患者自己的細胞定制的，這是一個緩慢的過程。

通常，患者的 CAR-T 細胞制備至少需要五到六周。然而，一些晚期癌癥患者可能無法等待。因此，美國 M.D.安德森癌癥中心的大量研究人員正在尋找其他替代方案，例如使用健康供體的 T 細胞進行大規(guī)模生產(chǎn)，然后冷凍 CAR-T 細胞即需即用。同時，在細胞制備技術(shù)方面，業(yè)界也在不斷追求自動化、規(guī)模化的生產(chǎn)平臺。

此外，我們可以考慮尋找其他潛在的抗癌細胞，如 CAR-NK 細胞（自然殺傷細胞）和 TCR（T 細胞受體）細胞療法。Katy Rezvani 博士及其團隊正在進行一項將 CAR 加入自然殺傷細胞（NK 細胞）的臨床試驗，他們?nèi)〉昧司薮蟪晒Α，F(xiàn)在，研究團隊正在進一步探索 CAR-NK 細胞用于治療多種類型的實體瘤癌癥。

綜上所述，CAR-T 細胞療法是一項可以挽救許多癌癥患者生命的治療方法。大量研究證實，接受 CAR-T 細胞治療的癌癥患者遠期生存率顯著延長，許多幾乎沒有生存機會的癌癥患者也從 CAR-T 細胞療法中獲益。

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