近日，發表在《柳葉刀神經病學》上的一篇具有里程碑意義的論文描述了接受 Descartes-08 治療的患者的顯著而持久的臨床改善，這是一種尖端的 RNA CAR-T（rCAR-T）療法，用于治療使人衰弱的自身免疫性神經疾病重癥肌無力（MG）。

在這項研究中，重癥肌無力患者的日常生活活動（MG-ADL）評分為 6 或更高，他們也有與該疾病相關的自身抗體，如抗乙酰膽堿受體（AChR）和肌肉特異性酪氨酸激酶（MuSK）的抗體。

目前可用的重癥肌無力治療方法不能有效地靶向產生這些自身抗體的漿細胞。成熟漿細胞表達一種稱為 B 細胞成熟抗原（BCMA）的抗原。因此，科學家們使用了一種名為 Descartes-08 的新型 CAR-T 細胞療法來靶向 BCMA。這是一種 rCAR-T 細胞療法，使用信使 RNA 代替 DNA 修飾。

01 這款免疫細胞藥物是怎么制備的？

首先，通過白細胞分離術從患者體內獲取外周血單核細胞（PBMC）。然后選擇 CD8+T 細胞，在體外擴增，并用 RNA 修飾以表達靶向 BCMA 的 CAR。CD8+T 細胞用于生產 Descartes-08，因為這些細胞通過釋放細胞毒性蛋白直接殺死靶細胞。成功制備后，將 CAR-T 產品冷凍并檢測 CAR 的表達和無菌性。隨后，解凍并注射到患者體內。

在研究的 1b 期，治療了 3 名 MGFA III-IV 重癥肌無力患者。他們接受了三種遞增劑量的 CAR-T 細胞，以確定最大耐受劑量。

在 2a 期，11 名 MGFA II-IV 重癥肌無力患者接受了 CAR-T 細胞的最大耐受劑量。將患者分為三組，并測試治療的給藥方案。這些組分別接受每周兩次、每周一次和每月一次的治療。其中 9 名患者接受了全部六劑 Descartes-08，2 名患者退出了研究。

在 1b 期和 2a 期試驗中，患者繼續接受標準治療，如皮質類固醇和吡斯的明。

02 CAR-T 細胞藥物治療重癥肌無力顯示有效性

在這項研究中，重癥肌無力患者的日常生活活動（MG-ADL）評分為 6 或更高，他們也有與該疾病相關的自身抗體，如抗乙酰膽堿受體（AChR）和肌肉特異性酪氨酸激酶（MuSK）的抗體。

目前可用的重癥肌無力治療方法不能有效地靶向產生這些自身抗體的漿細胞。成熟漿細胞表達一種稱為 B 細胞成熟抗原（BCMA）的抗原。因此，科學家們使用了一種名為 Descartes-08 的新型 CAR-T 細胞療法來靶向 BCMA。這是一種 rCAR-T 細胞療法，使用信使 RNA 代替 DNA 修飾。

注：治療后第 12 周的平均評分變化

在接受最后一劑治療后，患者病情的嚴重程度下降了幾個月。研究人員還報道，參與重癥肌無力發病機制的 B 細胞活化因子（BAFF）和 A 增殖誘導配體（APRIL）的濃度在治療后降低。

注：疾病嚴重程度量表相對基線的變化

03 CAR-T 細胞藥物治療重癥肌無力顯示安全性

在這些臨床試驗中，患者經歷了一些與治療相關的副作用，如發燒、頭痛和惡心，但沒有表現出 CAR-T 細胞治療的嚴重副作用，例如神經毒性、血液毒性和細胞因子釋放綜合征。因此，研究人員得出結論，Descartes-08 對患者是安全的，可以在門診環境中重復使用。

研究表明，rCAR-T 療法比傳統的 CAR-T 細胞療法毒性更小，因為它不需要淋巴細胞清除化療。接受傳統 CAR-T 細胞治療的患者需要淋巴細胞清除化療藥物，如環磷酰胺和氟達拉濱等，以增強這些 CAR-T 細胞在體內的增殖。淋巴細胞清除化療后 CAR-T 細胞的增殖也會放大 CAR 信號，導致嚴重的副作用。在傳統的 CAR-T 細胞治療中，DNA 被整合到細胞基因組中，并在每個細胞分裂過程中復制，增加了嚴重副作用的風險。相反，信使核糖核酸不會復制，其作用是暫時的。

注：Descartes-08 引起的副作用

總之，這種 rCAR-T 免疫細胞藥物（Descartes-08）可以在沒有免疫球蛋白治療的情況下緩解重癥肌無力患者的癥狀。對于接受免疫抑制治療的患者來說，這是安全的，并且在接受這種治療后不需要密切監測。研究人員目前正在進行一項安慰劑對照試驗，以進一步證實這種療法的安全性和有效性。

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