北京時間 10 月 2 日，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院諾貝爾獎委員會宣布，匈牙利科學(xué)家卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和美國科學(xué)家德魯·韋斯曼（Drew Weissman）榮膺 2023 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，以表彰他們在核苷堿基修飾方面的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)使針對新冠感染的有效信使核糖核酸（mRNA）疫苗的開發(fā)成為可能。他們將平均分享 1100 萬瑞典克朗的獎金。

諾貝爾官方新聞稿表示，這兩位諾貝爾獎獲得者的發(fā)現(xiàn)對于在 2020 年初開始的新冠肺炎大流行期間開發(fā)有效的 mRNA 疫苗至關(guān)重要。通過他們的突破性發(fā)現(xiàn)，從根本上改變了人們對信使核糖核酸如何與免疫系統(tǒng)相互作用的理解，獲獎?wù)邽橐呙玳_發(fā)的空前速度做出了貢獻。

免疫治療

說到癌癥治療，很多人的第一反應(yīng)就是化療，脫發(fā)、嘔吐、骨髓抑制等副作用也令人恐懼。但事實上，隨著治療手段的發(fā)展，除了傳統(tǒng)的手術(shù)、放化療之外，靶向治療和免疫治療也逐漸進入人們的視野，尤其是對于一些特殊疾病。這兩種新興的治療方法甚至被公認(rèn)為一線治療方法，其中免疫療法攻擊癌細(xì)胞是因為它不使用外力。相反，它通過培養(yǎng)和治療患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞來攻擊腫瘤細(xì)胞，這與傳統(tǒng)療法有很大不同。它能快速、持久地清除大量腫瘤細(xì)胞，減輕患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的負(fù)荷，備受關(guān)注。

隨著免疫負(fù)調(diào)節(jié)的抗 CTLA-4 和抗 PD-1 抗體在腫瘤研究中的顯著療效，免疫治療掀起了癌癥治療的一場革命。這種療法可以永久消除殘留在體內(nèi)的少量散在腫瘤細(xì)胞，改善因放化療而受損的機體免疫功能。與三種常規(guī)療法聯(lián)合應(yīng)用顯示出互補優(yōu)勢。通過大量的臨床實踐，免疫治療在各種腫瘤的治療中顯示出了良好的應(yīng)用前景，可以提高治療效果，延長生存時間，改善腫瘤患者的生活條件，提高生活質(zhì)量，有望實現(xiàn)腫瘤長期生存或腫瘤完全治愈的目標(biāo)。

談到免疫治療，很多人認(rèn)為免疫治療是提高免疫力的療法，或者認(rèn)為免疫治療是 PD-1（免疫檢查點抑制劑）。實際上，免疫療法遠不止于此。目前，腫瘤的免疫治療可分為四類：免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1）、腫瘤疫苗（Provenge/CIMAvax-EGF）、細(xì)胞免疫療法（CAR-T）和非特異性免疫調(diào)節(jié)劑。

01 免疫檢查點抑制劑

首先，最成熟的免疫治療類別是免疫檢查點抑制劑。一般來說，當(dāng)體內(nèi)產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞時，強大的免疫系統(tǒng)應(yīng)該會識別并攻擊它們。但是，由于免疫細(xì)胞可以產(chǎn)生抑制自身的小蛋白質(zhì)分子，這種分子可以保證正常身體不會被免疫系統(tǒng)意外傷害。然而，腫瘤細(xì)胞也利用這種機制逃離人體免疫系統(tǒng)而存活。檢查點抑制劑可以緩解這種抑制，重新激活免疫細(xì)胞，消除癌細(xì)胞。

說到免疫檢查點抑制劑的作用機制，就不得不提到 PD-1/PD-L1 抑制劑。其中，“PD-1”抑制（“O”類藥物、“K”類藥物等）和“PD-L1”抑制劑。這兩種藥物都是注射劑，抗腫瘤機制基本相同。由于 PD-1 受體是腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊的最關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此無法識別活化的 T 淋巴細(xì)胞。其中，PD-1 和 PD-L1 蛋白起著關(guān)鍵作用。PD-1 和 PD-L1 分別位于活化的 T 淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面。一旦兩者結(jié)合，T 淋巴細(xì)胞將把腫瘤細(xì)胞當(dāng)作正常生物對待，而不會攻擊它們。“PD-1”抑制劑或“PD-L1”抑制劑進入體內(nèi)后可與 PD-1 或 PD-L1 結(jié)合，中斷了腫瘤細(xì)胞隱藏自身的過程，從而使腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)出原來的形態(tài)，無法逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊。

“免疫檢查點抑制劑”等藥物與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物有本質(zhì)區(qū)別。它們不是直接針對殺死腫瘤細(xì)胞，而是針對調(diào)節(jié)我們自身的免疫功能。通過改變免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在聯(lián)系，改變腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境，激發(fā)免疫細(xì)胞攻擊腫瘤的巨大潛能，借助自身免疫細(xì)胞殺死腫瘤，從而達到治療腫瘤的最終目的。

02 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗也是一種免疫療法。目前，人們首先想到的是新冠病毒疫苗，但實際上，根據(jù)功效的不同，腫瘤疫苗可以分為兩類：一是預(yù)防性疫苗，顧名思義，它是為了預(yù)防健康人腫瘤的發(fā)生。目前市場上有兩類預(yù)防性腫瘤疫苗，包括人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗和乙肝病毒（HBV）疫苗。其次，治療性疫苗用于腫瘤治療，也可與手術(shù)、放化療聯(lián)合用于腫瘤的輔助治療。

諾貝爾獲獎有關(guān)的 mRNA 疫苗為治療性疫苗。腫瘤疫苗是以各種形式（如核酸、蛋白質(zhì)多肽、細(xì)菌和病毒載體、DC 細(xì)胞等）將腫瘤抗原引入患者體內(nèi)的治療方法。用腫瘤抗原刺激患者體內(nèi)的 T 細(xì)胞，激活患者自身的特異性細(xì)胞免疫。它具有療效高、特異性強、不良反應(yīng)少等優(yōu)點，具有重要的臨床價值。然而，腫瘤疫苗的特點是目前還不成熟，價格昂貴。

03 細(xì)胞免疫療法

CAR-T 細(xì)胞療法，全稱是嵌合抗原受體 T 細(xì)胞免疫療法，是應(yīng)用患者自身的 T 淋巴細(xì)胞，經(jīng)過實驗室重新改造，裝載上具有識別腫瘤抗原的受體及共刺激分子，體外擴增后再次回輸入患者體內(nèi)，從而識別并攻擊自身的腫瘤細(xì)胞。

簡單來說，是將患者體內(nèi)的 T 細(xì)胞提取出來，在體外人為地裝上嵌合抗原受體（CAR）——相當(dāng)于給 T 細(xì)胞裝上一個 GPS 導(dǎo)航系統(tǒng)，讓 T 細(xì)胞能夠找到腫瘤、消滅腫瘤。在血液腫瘤領(lǐng)域，與手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)治療方式相比，CAR-T 具有治療更精準(zhǔn)、殺瘤范圍廣、治療次數(shù)少，作用時間長，副作用輕等優(yōu)勢。

2021 年，阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液先后在中國獲批上市。2022 年西達基奧侖賽被美國 FDA 獲批上市，CAR-T 療法有望進入井噴期。目前，全球共有 9 款 CAR-T 細(xì)胞藥物獲批上市，獲批的適應(yīng)癥也都局限在急性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤等血液腫瘤領(lǐng)域。

04 非特異性免疫調(diào)節(jié)劑

免疫調(diào)節(jié)劑是一類能增強、促進和調(diào)節(jié)免疫功能的非特異性生物制品，它對治療免疫功能低下、某些繼發(fā)性免疫缺陷癥和某些惡性腫瘤等疾病具有一定的作用，但對免疫功能正常的動物及人卻不起什么作用。其主要機制是通過非特異性方式增強 T、B 淋巴細(xì)胞的反應(yīng)性，或是促進巨噬細(xì)胞的活性，也可以激活補體或誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生。

mRNA 疫苗

mRNA 疫苗？技術(shù)？啥玩意？

新冠疫苗知道吧

全球最早上市的新冠疫苗知道是哪款嗎？

你說說看唄。

最早上市的就是 mRNA 疫苗！

隨后是滅活疫苗和腺病毒載體疫苗。

哦這樣！

mRNA 疫苗：一個有前景的 idea

在我們的細(xì)胞中，DNA 中編碼的遺傳信息被轉(zhuǎn)移到 mRNA 中，mRNA 被用作蛋白質(zhì)生產(chǎn)的模板。20 世紀(jì) 80 年代，科學(xué)家們開發(fā)出了在沒有細(xì)胞培養(yǎng)的情況下產(chǎn)生 mRNA 的有效方法，即體外轉(zhuǎn)錄。這決定性的一步加速了分子生物學(xué)在多個領(lǐng)域的應(yīng)用發(fā)展。將 mRNA 技術(shù)用于疫苗和治療的想法也開始興起，但存在障礙。

體外轉(zhuǎn)錄的 mRNA 被認(rèn)為是不穩(wěn)定的，難以遞送，需要開發(fā)復(fù)雜的載體脂質(zhì)系統(tǒng)來包裹 mRNA。此外，體外產(chǎn)生的 mRNA 會引起炎癥反應(yīng)。因此，最初開發(fā)用于臨床目的的 mRNA 技術(shù)的熱情有限。

然而，這些障礙并沒有阻止致力于開發(fā)基于 mRNA 技術(shù)的療法的匈牙利生物化學(xué)家 Katalin Karikó。20 世紀(jì) 90 年代初，當(dāng)她還是賓夕法尼亞大學(xué)的助理教授時，盡管說服研究資助者相信其項目的重要性遇到了困難，但她仍然堅持自己將 mRNA 作為一種治療手段的愿景。

Karikó 在賓夕法尼亞大學(xué)的一位新同事是免疫學(xué)家 Drew Weissman，Weissman 對在免疫監(jiān)視和疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答激活中具有重要功能的樹突狀細(xì)胞感興趣。在新想法的推動下，兩人很快開始了富有成效的合作，重點研究不同類型的 RNA 如何與免疫系統(tǒng)相互作用。

突破性發(fā)現(xiàn)

Karikó 和 Weissman 注意到，樹突狀細(xì)胞將體外轉(zhuǎn)錄的 mRNA 識別為外源物質(zhì)，這導(dǎo)致它們的激活和炎癥信號分子的釋放。他們想知道為什么體外轉(zhuǎn)錄的 mRNA 被識別為外來的，而哺乳動物細(xì)胞的 mRNA 卻沒有產(chǎn)生同樣的反應(yīng)。Karikó 和 Weissman 意識到，一些關(guān)鍵特性必定能區(qū)分不同類型的 mRNA。

RNA 包含四個堿基，縮寫為 A、U、G 和 C，對應(yīng)于 DNA 中的 A、T、G 和 C，即遺傳密碼的字母。Karikó 和 Weissman 知道哺乳動物細(xì)胞 RNA 中的堿基經(jīng)常被化學(xué)修飾，而體外轉(zhuǎn)錄的 mRNA 則沒有。他們想知道體外轉(zhuǎn)錄的 RNA 中沒有改變的堿基是否可以解釋這種不必要的炎癥反應(yīng)。為了研究這個問題，他們制造了不同的 mRNA 變體，每種變體的堿基都有獨特的化學(xué)變化，并將其遞送給樹突狀細(xì)胞。結(jié)果是驚人的：當(dāng) mRNA 中包含堿基修飾時，炎癥反應(yīng)幾乎被消除。這是我們對細(xì)胞如何識別和響應(yīng)不同形式 mRNA 的理解的一個范式變化。Karikó 和 Weissman 立即意識到他們的發(fā)現(xiàn)對于使用 mRNA 開發(fā)疾病療法具有深遠的意義。這些開創(chuàng)性成果發(fā)表于 2005 年，比 COVID-19 大流行早了 15 年。

▲兩位諾貝爾獎得主發(fā)現(xiàn)，堿基修飾的 mRNA 可以被用來阻斷炎癥反應(yīng)的激活（信號分子的分泌），并在 mRNA 被遞送到細(xì)胞時增加蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。

在 2008 年和 2010 年發(fā)表的進一步研究中，Karikó 和 Weissman 表明，與未修飾的 mRNA 相比，遞送包含堿基修飾的 mRNA 顯著增加了蛋白質(zhì)產(chǎn)量。這種效應(yīng)是由于一種調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)產(chǎn)生的酶的活性降低。結(jié)合堿基修飾既能減少炎癥反應(yīng)，又能增加蛋白質(zhì)的產(chǎn)生這兩方面的重大發(fā)現(xiàn)，Karikó 和 Weissman 消除了 mRNA 臨床應(yīng)用道路上的關(guān)鍵障礙。

mRNA 疫苗大放異彩

隨著技術(shù)的突破，人們對 mRNA 療法的興趣開始升溫，2010 年，幾家公司開始致力于開發(fā)這種療法。COVID-19 疫情暴發(fā)后，兩種編碼 SARS-CoV-2 表面蛋白的堿基修飾 mRNA 疫苗以創(chuàng)紀(jì)錄的速度被開發(fā)出來。Karikó 和 Weissman 的發(fā)現(xiàn)為應(yīng)對這個時代最大的健康危機之一做出了重大貢獻。

mRNA 疫苗開發(fā)的靈活性和速度令人印象深刻，這也為利用新平臺開發(fā)其它傳染病疫苗鋪平了道路。在未來，這項技術(shù)還可能用于遞送治療性蛋白質(zhì)和治療某些類型的癌癥。

mRNA 療法賽道是否會升溫？

一年一度的諾貝爾獎除了是科學(xué)界的盛會，也是資本動向和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的風(fēng)向標(biāo)之一。那么，目前全球 mRNA 療法（包含疫苗）的在研現(xiàn)狀如何？

據(jù)醫(yī)藥魔方 NextPharma 數(shù)據(jù)庫，目前全球共有超 540 款 mRNA 療法在研，除了獲批上市的近 10 款 COVID-19 mRNA 疫苗，還有 220 個項目處于臨床開發(fā)或申報上市階段。全球來看，在新冠疫苗之后，mRNA 療法在 RSV 疫苗（Moderna 的 mRNA-1345 已經(jīng)申報上市）、流感疫苗（BioNTech/Pfizer 的 PF-07252220、Moderna 的 mRNA-1010 均已進入 III 期臨床）、治療性腫瘤疫苗（Moderna/默沙東的癌癥疫苗 mRNA-4157 已進入 III 臨床）等領(lǐng)域均已取得了重要進展。

▲全球 mRNA 療法研發(fā)概覽

▲ mRNA 療法 TOP10 研發(fā)機構(gòu)

國內(nèi)方面，目前有近 150 個項目同步在研，主要在研適應(yīng)癥為感染性疾病和腫瘤。

▲ 2013-2023 年 mRNA 療法投資趨勢

資本層面，mRNA 療法賽道在經(jīng)歷了新冠時期的熱火朝天后在這兩年的寒冬下，已逐漸回歸冷靜。這種冷靜從投融資數(shù)量、金額、合作交易等各個維度均有反應(yīng)。在 2023 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的推動下，mRNA 療法賽道能否煥發(fā)新的生機，重拾投資者的興趣及信心，且看未來半年、一年的數(shù)據(jù)給出怎樣的答案。

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